1、.,丙型肝炎的中西医治疗进展,陈建杰上海中医药大学附属曙光医院 2010 .11,一 概述,丙型肝炎的认识过程,1900,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,干扰素 治疗,发现丙肝 (1989年),干扰素/ 利巴韦林,输液相关性肝炎,发现乙肝,非甲非乙 型肝炎,聚乙二醇 干扰素/ 利巴韦林,WM-1080,丙肝病毒的生活周期,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):105.,黏附,囊泡溶解/病毒体释放,RNA 复制,+ 股,- 股,翻译/蛋白质合成处理,去膜后,胞膜溶解,病毒体装配/成熟,细胞内吞,丙
2、型肝炎的自然病史,每年比率,Di Bisceglie, Hepatology, 2000,WM-1086,二 流行病学,丙型肝炎的全球流行病学,U.S.A4 M,SOUTH AMERICA 10 M,WM-1081,WEST EUROPE 9 M,AFRICA 32 M,EAST MEDITERRANEAN 20M,FAR EAST ASIA 60 M,SOUTH EAST ASIA 30 M,AUSTRALIA 0.2 M,全世界病毒携带者1.7亿 , 每年新增3-4百万病例,基因分型,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型（目前有个基因型，多种亚基因型）。 Simmond
3、s分为6个（1-6）型 ，以下再分为若干亚型。 Mori/Okomoto则单纯分为6个（1-4）型而无亚型。 基因型分布具有明显地域性：中国大陆南方以1b（2）型为主，北方以2a（3）型为主，6a仅发现于香港。,美国丙肝患者的基因型和病毒载量情况,Alter et al. N Engl J Med. 1999;341;556-562. Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000;7:196-202.,Genotype 1 High Viral Load,Genotype 1 LVL,Genotype 2,3 HVL,Genotype 2,3 LVL,49.5%,2
4、4.5%,14.7%,7.3%,Genotype 4,5,6 HVL,Genotype 4,5,6 Low Viral Load,2.7%,1.3%,预测丙肝相关病死率报道,5,000,10,000,20,000,30,000,Wong et al. Am J Public Health. 2000;90(10):1562-1569.,1992,1995,1998,2001,2004,2007,2010,2013,2016,2019,与肝细胞癌无关,肝细胞癌,年,0,国内流行病学,年年做的全国性病毒性肝炎血清流行病学调查中发现，我国一般人群丙型肝炎病毒感染率为.。 HCV感染后慢性化较高，至少
5、50-70%有转氨酶的持续增高，重者有肝硬化的表现。HCV感染和原发性肝细胞肝癌的发生也有较为密切的联系。,三 传播途径,血液，血制品 静脉吸毒，50-60感染率（stapowic2，1998） 其它：针刺意外（纹身），医务工作者，母婴传播，性传播，不明原因,四 临床特点,急性：潜伏期3-20周(中位潜伏期为7周)，30%有症状出现黄疸，约85%发展为慢性。 慢性：约20%会有症状（不适、乏力），约-发展为肝硬化;的人在二三十年后将转为肝癌。 肝外表现有：关节炎、干性角膜结膜炎、扁平苔藓、甲状腺炎、膜性肾小球肾炎、结节性多动脉炎、特发性混合性冷沉球蛋白血症。,五 诊断,anti-HCVHCV
6、RNA,六 治疗,(一) 治疗目标,阻止肝纤维化,阻止星状细胞活化,抑制纤维化细胞因子,减轻炎症,清除 HCV-RNA,提高生活质量,减少肝硬化和肝细胞癌的发生,WM-1094,(二) 西医治疗,IFN(干扰素) Ribavirin(利巴韦林) IFN与Ribavirin联合应用 PEG IFN(聚乙二醇干扰素)与Ribavirin联合应用,干扰素,天然细胞因子 1型干扰素干扰素 （24个亚型）干扰素干扰素 2型干扰素干扰素,-IFN 作用,-IFN可诱导肝细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制 -IFN有免疫调节活性，清除病毒,IFN的适应症,血清ALT大于两倍正常值，且持续升高 HCV-RNA阳
7、性 成人期感染、病程少于7年 女性患者 肝组织炎症活动度较高者 无严重其它并发症及精神异常,IFN的禁忌证,失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎 合并自身免疫性疾病(甲状腺炎) 合并精神病尤其抑郁症、癫痫 严重血白细胞减少症和（或）血小板减少症 严重肾脏或心脏病 血清ALT大于10倍正常值或总胆红素大于51微摩尔/升 器官移植 妊娠,干扰素的不良反应,常见副反应有流感样发热、寒战、全身不适、乏力、纳差等。 注射部位疼痛、硬结、肌肉酸痛，恶心、呕吐，手脚麻木，关节疼痛，毛发脱落，白细胞减少，血小板减少等。 长期应用可引起精神亢奋、忧郁、失眠、嗜睡，抗核抗体阳性，自身免疫性溶血性贫血，甲状腺病，肾病等。
8、,推荐剂量和疗程,a-IFN 35mu/d，隔日1次或每周3次，疗程多采用6个月12个月 聚乙二醇化a-IFN延长了传统-IFN血液有效活性时间，每周只需注射1次，疗效有所提高,疗效评价,治疗应答ETR(end of treatment response):治疗结束时ALT恢复正常和HCVRNA转阴 SR(Sustained response):治疗结束后24周时，ALT恢复正常和HCVRNA转阴,目前主要的两方面评价指标,EVR(early virological response)病毒应答 SVR(sustained virological response)持久病毒应答,复发,治疗过程中
9、ALT正常或HCV-RNA转阴，停药后ALT升高或HCV-RNA转阳。,Ribavirin(利巴韦林),利巴韦林是口服鸟苷类似物，又名病毒唑。没有诱生IFN的作用，能抑制RNA和DNA病毒复制，对HCV感染的治疗有一定作用。 11.2g/d（联合应用时持久病毒学效应约3044） 副作用：溶血反应,利巴韦林的禁忌症,肾功能衰竭 孕妇或没有稳定有效的避孕措施 严重的心脏病 重度贫血 血红蛋白病 失控性高血压,治疗期间注意事项,第二周复查血常规，以后每4周检查一次 每4周查一次ALT、AST 每4周查一次甲状腺功能 如病人出现精神症状需进行精神状态检查 如出现相关症状需做X线、眼科和心电图检查 如出
10、现心功能不良的阳性症状特别是胸痛时，需进行心功能检查 治疗后，有效的节育措施应持续到停用利巴韦林后6个月。,IFN与Ribavirin联合应用,根据亚太地区乙肝和丙肝的预防、治疗和控制的共同研讨会（2000.6.3-6.4，悉尼，澳大利亚）方案。 干扰素和病毒唑联合治疗是首选方案，对基因分型2和3型或1型的低病毒量（小于2106者），疗程为12个月。,影响疗效的因素-病毒,病毒量 基因型 病毒变异,影响疗效的因素-宿主,感染时间 年龄、种族、性别、体重 嗜酒或合并其它脏器损害 患者免疫状态 肝脏组织学改变 肝脏含铁量,治疗有效的预测因素,基因2、3型 病毒量：2X106 COPY/ML 年龄4
11、0岁 活检显示轻度纤维化 女性 早期ALT正常化（12周内） 3个月HCV RNA转阴,病毒学应答模式,无应答,基线,治疗,时间,复发,部分应答,检测不到 HCV RNA,HCV RNA,突破,检测极限,6 months,Pawlotsky. Hepatology. 2002;36(5):S65-S73. Pawlotsky. Hepatology. 2000; 32(5):889-896.,持续应答,临床研究一IFNa-2b 联合Ribavirin 进行初治的结果,6%,13%,31%,38%,19%,35%,43%,0,20,40,60,IFN 24 wk,IFN 48 wk,IFN +
12、RBV 24 wk,IFN + RBV 48 wk,SVR (%),McHutchison JG et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):61.,临床研究二,Barbaro等对意大利的428位慢性HCV初治患者的临床多中心随机对照研究，分INFa-2b联合 ribavirin治疗24 周和INFa-2b 单独治疗48 周两组。结果：联合治疗组的SVR为43% ，后者为14%；所以认为，对这些初治患者采用INFa-2b联合 ribavirin治疗24 周，比INFa-2b 单独治疗48 周能够获得更高的持续病毒应答率。Barbaro G, Di Lore
13、nzo G, Soldini M , et al. J Hepatol. 2000 Sep;33(3):448-55,临床研究三,Younossi等对单用干扰素治疗无效的118进行多中心双盲临床试验，分别予IFN a2b(3 MU 每周三次)+ RIBA（每天800 mg）和IFN a2b(3 MU 每周三次)+金刚烷 （每天200 mg），治疗24周。结果：IFN + RIBA组HCV RNA 转阴率34.8% ，IFN + AMANT组HCV RNA 转阴率19.6% (P = 0.10)。持续应答率分别 3.9% 和0%，(P = 0.16)。结论：干扰素治疗无应答者对联合治疗的应答率仍
14、很不理想。 Younossi ZM,Mullen KD,Zakko W,et al.J Hepatol. 2001 Jan;34(1):128-33.,临床研究四,干扰素与熊去氧胆酸联合治疗 对103名连续4个月干扰素治疗无效的患者进行研究。 53名使用IFN-UDCA的患者中有21人（38%）肝功复常，而使用IFN的患者中仅有6人（12）水平正常（p0.01）。4名应用IFN-UDCA的患者血清HCV RNA消失。,两组在撤除IFN3个月后，IFN-UDCA组15名ALT正常，而IFN组无一正常（p0.01）；撤除IFN6个月，IFN-UDCA组仍有9人ALT正常，其中4人HCV RNA仍阴
15、性。 结论：UDCA能提高对IFN的反应率。而且在8的IFN-UDCA患者中有持续的反应率及HCV RNA的消失。C.Fabbri.Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.12.2000：511-515,临床研究五,Reiser 等的研究中，116位初治的慢性HCV患者随机分为INFa-2b 3MU/dribavirin组和INFa-2 b 3MU 3次/wribavirin组。结果：治疗结束时患者HCV转阴率分别是71% 和 74%；随访时患者HCV转阴率分别是47% 和57%；同时，2、3型基因型患者的持续病毒应答率是1型基因型的两倍。结论：标准INF/dribavirin
16、和INF 3次/wribavirin治疗，在治疗终点和随访中，对慢性HCV患者的病毒应答率之间无差异。Reiser M, Buggisch P, Grossmann J , et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003 Dec;15(12):1299-304,临床研究六,Kamal 等的研究结果显示:PEG IFN组的SVR（单用PEG IFN -2a为42% ，PEG IFN -2a/ribavirin联合治疗为 57%），明显高于标准的IFN -2a组（14）。PEG IFN -2a/ribavirin联合治疗的1 型基因型的HCV患者的SVR为48；认
17、为这是归功于PEG IFN能高效诱导、维持多种针对HCV具有重要意义的CD4+ Th 1的应答反应。Kamal SM, Fehr J, Roesler B , et al. Gastroenterology. 2002 Oct;123(4):1070-83.,临床研究七,Fargion等的一项多中心研究：对212例对单用IFN 或联合利巴韦林治疗无效者，再用PEGIFN2a+ribavirin治疗一年。结果：以前单一治疗无反应者，SVR为34；以前联合治疗无反应者，SVR为11。对HCV基因1型的年轻患者，经改用联合治疗后，SVR也能达到32。Fargion S, Bruno S, Borzi
18、o M, et al. J Hepatology, 2003,38(4):499-505,临床研究八PEG IFN Alpha-2a + RBV,Shiffman ML et al. Gastroenterology 2004.,临床研究九,Alberti等统计结果显示：干扰素单一治疗: SVR为719(基因1型27；非1型为1537)。干扰素联合利巴韦林: SVR约为47。PEG干扰素单一治疗: SVR为1839(基因1型为1128；非1型为3556)。PEG干扰素联合利巴韦林: SVR为5054(基因1型为2951；非1型为6485)。Alberti A，Luisa B. Manageme
19、nt of Hepatitis C . J Hepatology, 2003,(38): s104-s118,临床研究十,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,IFN 24 wk 19981,IFN 48 wk 19981,IFN + RBV 19981,2,PEG-IFN 20003,4,PEG-IFN + RBV 20025,6,1.McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Ze
20、uzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),25,*ITT analysis.,(三) 中医中药抗丙肝病毒治疗进展,前提,目前干扰素、 PEG干扰素、利巴韦林等抗丙肝病毒药物疗的临床疗效不高，尤其是远期疗效不理想，并且因其价格昂贵，应用亦受到限制。
21、中医中药采用辨证与辨病相结合，多途径、多层次的整体调控，治疗肝炎病毒感染取得了一定的进展。 目前治疗方法包括辨证论治、基本方加减、固定复方、单味药、中西药并用以及其他传统医学疗法。,辨证论治,辨证分型标准目前分型比较杂乱，大多套用慢性乙肝的辨证分型标准，但慢性丙肝具有其特点，完全套用存在一定缺陷.,曙光医院采用K-means聚类分析方法，收集491例慢性丙肝患者的临床资料，初步制定了辨证分型标准（分为五型）。,正虚邪留证：以四君子汤和黄连解毒汤加减，药用党参、白术、茯苓、甘草、黄连、黄柏、黄芩、栀子等；湿热蕴结证：以甘露消毒丹或茵陈五苓散或龙胆泻肝汤加减，药用茵陈、虎杖、黄连、连翘、败酱草、白
22、茅根、大黄、栀子、龙胆草、黄芩、田基黄、垂盆草等；,肝郁脾虚证：以栀柴逍遥散或柴胡疏肝散合四君子汤加减，药用当归、杞子、沙参、麦冬、何首乌、女贞子等；肝肾亏虚证：以肾气丸合理中汤或右归丸加减，药用附片、肉桂、菟丝子、肉苁蓉、狗脊、山药、地黄等；气滞血瘀证：以血府逐瘀汤或隔下逐瘀汤加减，药用桃仁、红花、丹参、赤芍、姜黄、川贝、丹皮等。,基本方加减 本法一般是在中西医理论指导下组方或选方，临床观察既有相对稳定性，又符合中医辨证论治的原则，近年来文献报道较多。,俞文军以益尔肝汤（丹参、茯苓、栀子、茵陈、败酱草，柴胡、郁金、白术、甘草）并辩证加减治疗丙型肝炎40例，对照组38例，药用肝泰乐，益肝灵、门
23、冬氨酸酸钾镁等。结果两组在症状、体征和肝功能等改善方面，治疗组优于对照组（P0.05)。俞文军.新中医.1995.027(008).-46-47,邢练军等用活血解毒汤（苦参、丹参、赤芍、白花蛇舌草、制大黄、蒲公英、薏苡仁，灸鳖甲、穿山甲、茯苓，生甘草），临床随证加减治疗丙型肝炎20例，3个月为1个疗程，治疗两个疗程后，抗HCV转阴或弱阳性各3例。,李厚根以清退方（生黄芪、丹皮、栀子，蒲公英、柴胡）加减治疗丙肝患者，3个月为一个疗程，疗程结束后，抗-HCV阳性128例，转阴71例。,固定复方,曙光医院应用自制制剂清肝冲剂（猫人参、黄芩、北柴胡、白术、刘寄奴等）治疗慢性丙型肝炎。,清肝冲剂疗效,孙
24、学华等观察清肝冲剂治疗慢性丙肝。方法: 清肝冲剂治疗 127例，干扰素(赛诺金)为对照用药治疗40例，疗程均为6个月，随访12个月；部分病例进行了HCV-RNA定量。,结果：清肝冲剂治疗后绝大部分患者症状消失，症状积分显著下降；治疗半年时肝功能中ALT、AST复常率分别为60和529。一年时随访，ALT、AST复常率达88。血清透明质酸、IV型胶原(CIV)显著下降；清肝冲剂治疗后HCV RNA阴转率为3071；611的患者病毒含量明显下降。结论:清肝冲剂有一定的保肝和抗病毒作用。孙学华等.上海中医药杂志.2003.5:20-22,日本的田北雅夫以小柴胡汤加白术茵陈蒿黄芪治疗慢性丙型肝炎16例
25、，连续服用1年以上，用药前后测定抗HCV效价， 发现效价降低的有9例。日本冈部和彦以小柴胡汤治疗慢性丙型肝炎38例，服药24周查抗一HCV，其中有3例转阴。,姚桢等以911冲剂（含柴胡、当归、白芍等）治疗慢性丙型肝炎19例，HBV叠加感染者2例，疗程为200天，治疗后，血清抗-HCV阴转率分别为24.4%和47.6%。何妙婵等以赤白桃虎汤（赤芍、虎杖、丹参、薏苡仁，白花蛇舌草、桃仁、柴胡、大黄等）治疗慢性丙肝27例，抗HCV和HCV RNA转阴5例。,单味药提取物,李继强等以氧化苦参碱治疗慢性HCV感染患者方法：治疗组20例给予氧化苦参碱（每日600mg肌肉注射）， 对照组23例给予维生素类一
26、般护肝药物，疗程均为3个月。结果：治疗组可统计的17例患者中，血清HCV RNA转阴8例(471)、对照组可统计的18例患者中，血清HCV RNA转阴1例(56)，两组转阴率比较有显著性。结论：认为氧化苦参碱有抑制HCV增殖作用。李继强，李超群，曾民德等. 中国中西医结合杂志.1998.V18N4:227-229,梁红岩等以苦参素注射液治疗慢丙肝方法：治疗组9例（予苦参素注射液每日600mg或400mg肌内注射），对照组18例（予维生素类一般护肝药物），疗程均为3个月。结果：结束时，治疗组9例中血清HCVRNA转阴4例(44.4)，对照组18例中血清HCVRNA转阴1例(5.6)，两组转阴率比
27、较有显著性差异。结论：认为苦参素有抑制HCV增殖的作用。梁红岩,顾伟玲.中华中西医杂志。2003V4N7:1059-1060,中西药联合疗法,中西药联合应用抗肝炎病毒，有良好的前景。中西药并用，发挥各自优势，将是提高疗效的一个途经。临床实践表明，合理应用中西药，扬长避短，既可减轻西药的副作用，又可缩短疗程，提高疗效。,自制五羚胶囊联合干扰素治疗急性丙肝,方法 :治疗组30例，以自制五羚胶囊(五味子、羚羊角、青黛、丹参组成)68粒，每日3次，同用干扰素一2b 300万u，每日一次肌注，3个月为1疗程，辅以维生等保肝药；对照组36例以强力宁注射及其它保肝药物。结果:治疗组ALT复常率952，总胆红
28、素复常率80，对照组分别696和66.6，两组有显著差异(P001)。王雨新等.华夏医药.2004.2:20,评价与展望,经过长期的努力，中医中药抗肝炎病毒的临床和实验研究工作取得了可喜的成绩，但抗病毒治疗至今未取得突破性进展。在这一领域的研究工作中，还存在许多不足之处。,存在问题的思考,慢性病毒性肝炎的辨证施治中，分型比较混乱。 中医药抗肝炎病毒的疗效尚存在评价标准不一问题。 在中医药抗肝炎病毒的临床研究工作中，有一个随机对照原则。 在中医药抗肝炎病毒的实验研究中，必须应用或建立一些合理的细胞、模型和动物模型。,在应用中药进行抗肝炎病毒的研究中，还牵涉到药物产地、品种、采集时间、药用部位、贮藏、炮制、制剂加工等多种因素的影响。 清除体内包括肝细胞内的肝炎病毒是根治病毒性肝炎的关键。,结束语,目前丙型肝炎的临床疗效仍不理想。 阻断慢性肝炎肝硬化原发性肝癌恶性疾病链是防治慢性肝病的最终目标。 西医、中医对丙型肝炎都有一定疗效。 联合治疗可望提高临床疗效；中西医结合治疗是可能的有效途径。 需要不断深化基础和临床研究、学科协作攻关。 展望未来，丙型肝炎的治疗将有重大突破。,谢谢 !,
