1、浙江大学远程教育 基础医学教程（各论上）,(pp.308322),休克,概念：机体受强烈有害因子作用后所产生的急性(外周)血液循环障碍/衰竭。特点：微循环障碍，重要脏器灌流量不足，细胞功能代谢障碍的全身性危重病理过程。,休克概述,休克病因与分类,始动环节 血容量降低 血管床容积增加 心泵功能障碍 *ECBV,休克的分期与发病机制,微循环障碍不同种类的休克，其发生发展过程(分期)和发生机制有一定的差异，但体内重要器官微循环障碍的特征大多相似。,根据微循环变化，将休克分为三期： 缺血性缺氧期-休克早期(代偿期)：微循环变化特点：微血管痉挛，血液“少灌少流，灌少于流”，以组织缺血缺氧为主，即微循环处
2、缺血性缺氧期。微循环变化机制：交感-肾上腺髓质系统兴奋,儿茶酚胺(CA)。缩血管性物质( 如AGT-、加压素、TXA2 、ET、MDF、LTs等 )。机体动员各种代偿机制对抗缺血损伤，故又称休克代偿期。,休克微循环障碍与机制-缺血性缺氧期,休克微循环变化-早期代偿,代偿期反应：表现： 容量血管、血库收缩。(“自身输血”) 组织液返流入血。(“自身输液”) 血液重新分布。(保证心脑血供)机制：交感-肾上腺髓质系统兴奋和(组织器官)微循环反应不均一性。意义：维持动脉血压和心、脑器官血液供应。 临床表现：面色苍白、四肢冰冷、出冷汗、脉搏细速、脉压缩小(血压正常/略降)、尿量减少、烦燥不安/神志清淡漠
3、。,休克微循环障碍与机制-淤血性缺氧期,淤血性缺氧期-休克期(可逆性失代偿期)：微循环变化特点：微血管收缩- 扩张，血液“灌而少流”，“灌流”，血液淤滞/泥化，组织以淤血缺氧为主。微循环变化机制：酸中毒的影响(乳酸) 。局部代谢产物的作用(组胺、腺苷、K+、激肽等) 。内毒素的作用(经补体、激肽系统、细胞因子)。血液流变学改变：血流缓慢、轴流消失、WBC贴壁滚动(选择素)和附壁(粘附分子)；及血液浓缩、粘度、血细胞粘聚泥化。 WBC粘附机制：由白细胞(膜)粘附分子(整合素:CD11/CD18) 为介导，以(血管)内皮细胞间粘附分子1 和内皮细胞-白细胞粘附分子为受体，致WBC粘聚、激活、释放，
4、损伤。临床表现：血压进行性 (50mmHg)，脉压，心搏无力，脉微速，静脉塌陷,少尿/无尿，皮肤紫绀/花斑样，昏迷。,休克难治期- 晚期(不可逆期)微循环变化特点：微血管麻痹性扩张,对治疗缺乏反应，可并发DIC ,甚至器官衰竭。称衰竭期/ 难治期，DIC/不可逆期 。微循环变化与机制：微血管麻痹性扩张：与H+、NO生成等。毛细血管无复流现象：WBC嵌塞、血流变学改变、DIC等。 DIC形成与机制：血流变学改变：血细胞聚集等。血液内凝和外凝系统激活。 促凝物释放。PGI2 ：TXA2之比失调；单核-吞噬细胞功能。 (DIC)后果：广泛性出血、组织细胞变性坏死、器官衰竭。,休克微循环障碍与机制-休
5、克难治期,临床表现： 循环衰竭。合并DIC。 重要器官(系统)功能衰竭。出现血压降至测不到、心音低弱、少/无尿、发绀、呼吸困难、昏迷、多系统器官功能衰竭(肾、心、肺、脑等)(另章后述) 。,休克难治期临床表现,微血管舒缩功能异常：微血管收缩痉挛(除心脑外) 少灌少流，灌流。微血管扩张灌而少流，灌流。微血管麻痺慢灌慢流/不灌不流，甚至DIC。,小结1：休克时微循环障碍的表现及其机制 -微血管本身异常变化(自习,附图),血液灌流状态变化：低灌流： 机制：灌流压，微血管异常(收缩/扩张/麻痺)，微血栓形成，血液流变学改变。无复流： 机制：WBC粘附、嵌塞微血管壁/毛细血管，内皮细胞肿胀，血小板聚集、
6、微血栓栓塞。再灌注损伤：(另后述)机制：胞内钙超載，氧自由基/活性氧作用。,小结2.休克时微循环障碍的表现及其机制 -血液灌流状态的变化(自习,参考),细胞代谢障碍原因：继发性：继发微循环障碍导致细胞代谢障碍和损伤。原发性：原发病因导致细胞代谢障碍和损伤。 细胞代谢变化：供氧不足、糖酵解加强：ATP生成； 乳酸。 能量不足、钠泵失灵、钠水内流-K+外流： 胞内水、Na+ (细胞水肿) ，胞外K+(高血钾) 。细胞酸中毒：以代谢性酸中毒为常见。代酸机制： 乳酸(缺氧、肝利用)， 肾排酸，等。,休克细胞代谢障碍,休克细胞损伤与凋亡,细胞损伤： 细胞膜受损：膜脂质过氧化致离子转运障碍。水、Na+、
7、Ca 2+内流细胞水肿、钙超载等。 线粒体受损：缺血/H+/内毒素/自由基mt结构功能改变。肿胀、基质颗粒、密度、嵴破坏。ATP合成。 溶酶体破裂：溶酶体酶(组织蛋白酶等)释放。 细胞自溶； 激肽系统激活； 心肌抑制因子(MDF)形成(抑制心肌收缩、收缩内脏小血管、抑制网狀内皮系统)。 细胞凋亡：坏死和凋亡并存, 器官衰竭基础。病因因素启动细胞死亡程序细胞死亡(“程序性死亡”)。,休克细胞损伤机制(自习),细胞损伤机制：继发于微循环障碍原发于体克病因细胞释放损伤活性物质等细胞因子释放过多：如TNF-、IL-1等自由基生成过多：如O2-. 、NO等离子转运障碍：如Ca2+超载等细胞信号转导障碍：
8、如肾上腺素受体、肾上腺皮质素受体反应性,肾功能障碍(休克肾)：早期最易受影响器官。表现：少/无尿和氮质血症等。类型：“功能性急肾衰”“器质性急肾衰”(急性肾小管坏死)。 心功能障碍：休克期(心源性休克原发)出现。机制： 冠脉供血和心肌耗氧 ； 心肌DIC；H+、血K+； MDF； 内毒素。,休克时重要器官功能障碍-1,休克时重要器官功能障碍-2,呼吸功能障碍(肺休克)：晚期肺病变致急性呼衰。表现：进行性低氧血症和呼吸困难等，称休克肺，属急性呼吸窘迫综合征(ARDS）。病变特点：肺水肿、出血、不张、血栓栓塞、透明膜形成。机制：肺通气、血流和弥散障碍VA/Q比例失调。 多器官功能衰竭： 严重创伤、
9、感染、休克或心肺复苏后，短时内出现2个或2个以上系统器官衰竭。(详另章后述),病因学防治。 发病学治疗： 改善微循环, 恢复微循环灌流量。 扩充血容量-“需多少补多少”。 合理使用血管活性药。 扩血管药物：低排高阻型休克，充分补充血容量基础上使用。 缩血管药物:不宜长期使用；血管源性休克(过敏性和神经源性休克)首选；血压过低者可暂用。 纠正酸中毒。 改善细胞代谢,防治细胞损害 。体液因子拮抗剂的使用。 防止器官功能衰竭。,休克防治的病理生理基础(自学),要求： 1.掌握休克、低动力型休克/高动力型休克、休克肺、休克肾，心肌抑制因子等概念。 2.掌握休克的病因和发病机制。 3.熟悉休克时细胞的变
10、化与重要器官功能衰竭。 4.了解休克的防治原则。 思考练习和作业题： 1.解释低动力型休克、高动力型休克、休克肺、休克肾，心肌抑制因子(作业)等词汇。 2.简述休克早期(缺血性缺氧期)微循环变化的主要特点及其发生机制,以及代偿作用和临床表现。(作业) 3.简述休克期(淤血性缺氧期)微循环和血液流变学变化的主要特点及其发生机制,以及临床表现。(作业) 4.简述述休克时肾、心、肺功能障碍及其发生机制。,本节学习要求与思考练习作业题,休息5分 浙大紫金港中心校区 教学楼,心功能衰竭,浙江大学 金中初,浙江大学远程教育 基础医学教程各论 护理学专业(升本),(pp.323341),心力衰竭概述,概念：
11、心肌舒/缩功能障碍，泵功能降低，致心输出量，不能满足机体代谢需要的病理过程(综合征)。 原因：原发性(心肌受损)和继发性(负荷过度)病因。 发病关键：收缩/舒张功能障碍和心肌重构。 主要变化：心输出量(神经激素反应) 动脉供血减少和静脉淤血等征侯。充血性心力衰竭心功能不全,心力衰竭的病因、诱因和分类,病因原发性心肌收缩/舒张功能障碍：心肌病变(心肌炎、心肌病)。代谢异常(心肌缺血缺氧、维生素B1缺乏)。继发性心脏负荷过度：压力负荷过度。容量负荷过度。,分类按心衰严重程度：轻度 中度 重度按心衰发病速度：急性 慢性按心衰心输出量高低：低输出量性心衰高输出量性心衰按心衰发病部位：左心 右心 全心衰
12、按心衰发生机制：收缩性 舒张性,诱因全身感染； 酸硷电介质紊乱；心律失常； 妊娠与分娩；其它。,心功能不全时心脏的代偿反应-1, 心率增快： 机制：压力、容量和化学感受器刺激反射调节。 意义：适度增快(150次/分) ，CO/min。 心脏紧张源性扩张(异长调节)：伴心肌收缩力加强和心输出量的心腔扩张，多见于前负荷增加。机制：机械 /化学刺激(信号转导系统激活)肌节长度 (1.22.2m) 收缩力。肌节Lmax2.2 m，粗细肌丝处于最佳重叠状态，有效横桥数目最多，收缩力最大。 意义：CO/min。 正性肌力作用(心肌收缩力增强，等长调节)：急性心功能异常有效。机制：SNS兴奋血PE、NE膜-
13、EP-R浆cAMPPKA膜钙通道蛋白-、SR-PLB- 、TnI- 钙内流、SR释钙 肌浆钙 心肌收缩力增强；SR摄钙、Tn-C-钙结合、肌浆钙主动舒张性。意义：心每博量。,心功能不全时心脏的代偿反应-2,心室(肌)重构与心肌肥大 ：心肌和非心肌细胞及胞外基质基因表达和细胞表型变化，及心脏结构、代谢和功能改建过程 。 心肌肥大：超负荷性：长期负荷过度引起的反应-肌节增生。类型(myocardial hypertrophy & types ) ：二种*向心性肥大(Concentric hypertrophy) ：压力负荷过度，肌节并联增生，肌纤维变粗，心室壁增厚，心腔无明显扩大。*离心性肥大(E
14、ccentric hypertrophy)：容量负荷过度，肌节串联增生,肌纤维变长，心腔明显扩大。代偿效应：心肌收缩力心输出量；室壁张力和耗氧。,心功能不全时心脏的代偿反应-3,心功能不全机体的心外代偿反应-4(自习),心外代偿：血容量增加(降低GRF;增加Na、H2O重吸收,水肿)：机制：神经-内分泌激素因素。交感-肾上腺髓质系统兴奋,血儿茶酚胺。 R-A-A系统激活。其它： AVP 、心房肽、及PGE2等。血液重分布。 RBC增多。外周组织用氧能力增强：机制：2,3-DPG , H+； 氧离曲伐线右移； 细胞适应。,神经-体液(内分泌激素)代偿反应：神经系统改变：交感兴奋,副交感抑制。内分
15、泌激素变化：缩血管保钠激素(A类,代偿性)CA ； R-A-A系统激活；AVP； ET-1 。扩血管排钠激素(B类,防卫-调控性)心房肽(ANP) ； PG(E2、I2)； BK ； 内皮舒张因子(EDRF)。*A=B抑心衰，AB促心衰；激素间有相互作用。,心功能不全时机体的心外代偿反应-7(自习),心功能代偿反应转为失代偿机制,心率过快(180次/分)转为失代偿机制：耗氧多；舒张期缩短冠脉灌流心肌缺血收缩性、心室充盈 CO 。 心脏紧张性扩张转为肌源性扩张：心肌拉长（肌节超过Lmax），收缩力不能增加反而下降，心输出量减少的心脏扩张。 机制：肌节2.2 m，收缩力CO 。肌节长度3.65 m
16、， 粗细肌丝不能接触，收缩力丧失。 心肌肥大和表型变化转为衰竭机制(自学参考)：心脏负荷； 心肌耗O2； 心律失常； 水钠潴留。细胞因子/氧化应激损伤作用： TNF、OFR心肌损伤凋亡。 心肌表型异常 (增生性)：M和A：M： MHC-M-ATPase；A： A - 为主。间质：I 型胶原为主(I 型)顺应性。 机制： R-A-A促重构。,心衰发生机制-心肌收缩性减弱,心肌收缩性减弱：结构破坏、能量障碍、兴奋-收缩耦联障碍。 结构破坏-心肌细胞数和收缩蛋白质破坏：心肌细胞坏死。 心肌细胞凋亡：体内外因素启动细胞内预存的死亡程序所导致的细胞死亡,称“细胞凋亡” / “程序性死亡”。凋亡机制： 氧
17、化应激(OFR )；细胞因子及信号转导(TNF；NO)； 钙稳态失衡； mt功能障碍(凋亡启动因子释放) 。心肌细胞结构改变：肌节不规则叠加、肌原纤维排列紊乱肌原纤维减少、细胞萎缩、胶原增加和纤维化心脏收缩不均一性。心室扩张(肌源性扩张) (见前述) ：腔大壁薄,收缩力。 扩张机制：细胞；肌丝重排变长；肌细胞侧滑错位,胶原降解。,心衰发生机制-心脏贮备功能 动用过度(自习参考),心率过快(180次/分)转为失代偿机制：耗氧多；舒张期缩短冠脉灌流 心肌缺血收缩性、心室充盈 CO 。 心脏紧张性扩张转为肌源性扩张机制：肌节长度过长：2.2 m，收缩力 CO 。肌节长度3.65 m， 粗细肌丝不能接
18、触，收缩力丧失。,心衰发生机制- 心肌重构(自习参考),心肌重构 (myocardial hypertrophy or ventricular remodeling) ：心肌和非心肌细胞及胞外基质基因表达和细胞表型变化,引起心脏结构、代谢和功能改建过程。 心肌肥大不平衡生长：肥大与功能增强不成比。交感神经、mt、毛细血管的密度和M-ATPase、SR- Ca 2+转运能力 。 心肌细胞表型改变 (phenotype change ) ： 机制-同功型转换：合成的心肌收缩蛋白质转换成另一类型的变化，从而致细胞表型改变。心肌代偿肥大时，如静止的胎儿期基因被激活,只表达胎儿型蛋白 (如原肌球蛋白、-
19、肌动蛋白等)；其它基因受抑制。肥大心肌转向衰竭时，转型的心肌细胞表型改变,使细胞器(胞膜、mt、SR、肌原纤维细胞骨架)发生蛋白质分子水平变化，导致肥大心肌转向衰竭的发生。如 M-ATPaseV3/V、胎儿型Tn。,心衰发生机制-胞外基质重构(自习参考),非心肌细胞表型改变(phenotype change of non myocardial cells)非心肌细胞增生：成纤维、血管平滑肌、内皮细胞等增生。多能成纤维细胞成纤维细胞(肥大心肌间质), 它具有： 表达生长因子及其 受体(TGF-R 、AngR、 ETR )促增殖。 表达-肌节肌动蛋白(SMA)和粘附分子促迁移、收缩。分泌不同型胶原
20、及胞外基质；合成间质胶原酶(MMP-1)、明胶酶及组织MMP抑制剂调控胶原合成与降解稳态，参与胶原网络的生化(如/型胶原比)和结构重构。 胞外基质重构(extracellular matrix remodeling)胞外基质(ECM)糖蛋白：重构胶原网(胶原纤维,型等)。重构后,参与心肌代偿和影响心肌僵硬度： 早期型胶原：有利心室结构性扩张；后期型胶原：可提高心肌抗张力防止室壁变薄和腔扩大，但可增大僵硬度致心舒功能障碍。,心肌能量代谢紊乱能量生成不足：原因：缺血-缺氧、肥大、 VB1。机制：酵解-pH ；mt 、 Ca+2转运障碍；丙酮酸氧化脱羧障碍。能量利用障碍：M-头部ATPase活性。机
21、制：胎儿型MHC-同功酶V3 ，V1 ：V3比。能量储存减少：CP。机制：同功型转换 。胚胎型CPK；M和mt型CPK CP。,心衰发生的机制-心肌能量代谢紊乱,M-ATP酶的分类 亚型 构成(MHC) 活性 V1 最高 V2 次之 V3 最低,心肌兴奋收缩耦联障碍：肌浆钙水平。 SRCa2+转运处理 (摄、存、释)功能障碍：SR摄取Ca2+ ：Ca2+ -ATPase； 受磷蛋白(PLN)磷酸化。 SR储存Ca2+ ： SR摄取 ； mt摄取； Ca2+外流。 SR释放Ca2+： SR储Ca2+ ； RyR受体蛋白； H+。,心衰发生的机制 心肌兴奋-收缩耦联障碍-1,Ca2+内流障碍 ：
22、内源NE和受体。H+受体减敏。血K+竞争Ca2+。, Tn与Ca2+结合障碍H+ ：Tn-H+亲和力大,竞争取代Tn- Ca2+结合。促SR- Ca2+亲和力。SR-Ca 2+ATPase： SR转运Ca2+ 。,心肌兴奋-收缩耦联障碍-2, 心脏舒张功能障碍Ca2+复位延缓：Ca2+ -ATPase。Na+/Ca2+交换体与Ca2+亲和力。 Tn-Ca 2+不解离。 M-A复合体解离障碍：Tn-Ca2+亲和力。ATP。心室舒张负荷：心室收缩性和冠脉供血不足，舒张势能不足。心室顺应性僵硬度：C=dP/dV；S=1/C=dV/dP 。( P-V曲线左移,示图),心室舒张功能和顺应性异常,心肌舒缩
23、功能障碍小结,心脏各部位舒缩不协调性,心衰临床表现的病生基础,血流动力学改变特点:心输出量。肺循环淤血。体循环淤血。,其它血流动力学改变：动脉血压变化：急性心衰可降低，慢心衰正常。淤血和静脉压 。血容量及血流缓慢。,肺循环淤血-呼吸困难 、肺水肿 (静脉淤血综合征),呼吸困难 ： 左心衰出现早。 基础 ：肺淤血，肺水肿。呼吸困难机制：肺顺应性下降。J 感受器受刺激。通气/血流比例失调。呼吸道阻力增加。肺水肿机制：肺静脉和肺毛细血管压，毛细血管通透性。肺泡表面活性物质。,呼吸困难的类型,劳力性呼吸困难：伴随体力活动而出现的呼吸困难。 机制：回心血量；心率快,左室充盈期缩短； PaO2,PaCO2
24、,刺激呼吸中枢 ,需O2。 端坐呼吸：平卧时加重的呼吸困难，患者被迫采取端坐位/半卧位，以减轻呼吸困难。机制：身体下半身静脉回流；水肿液吸收入血横膈上移限制呼吸运动 。 夜间阵发性呼吸困难：夜间入睡后因气闷而被迫突然惊醒出现的呼吸困难。“心性哮喘”。机制：平卧位时胸腔容积； 迷走神经兴奋性；入睡后神经反射较敏感。,体循环淤血-静脉淤血综合征,体循环淤血-静脉淤血综合征：右心衰/全心衰出现。 发病基础：静脉淤血和静脉压，全身性水肿。临床表现：静脉淤血和静脉压：颈静脉怒张、肝颈静脉返流(+)。水肿：心性下垂水肿。肝功能变化：肝大压痛、肝功能异常、心源性肝硬化。胃肠功能变化：消化不良、食欲不振。,心
25、输出量不足(低排出量综合征),心输出量不足表现：皮肤苍白或发绀。尿量减少。(肾功能)心源性休克。(急心衰)血压：慢性心衰血压正常无力、失眠/嗜睡。(脑功能),心输出量不足和循环淤血对水电解质、酸硷平衡影响：低钠、低钾、低镁血症。酸中毒。,防治心衰的病生基础(自习),病因、诱因的防治； 改善心肌舒缩功能和减轻心脏负荷； 控制水肿等。从几个重要环节入手，联系其理论依据，进行防治思考。,本节学习要求与思考练刁作业题,要求： 1.掌握心力衰竭、低输出性/高输出性心力衰竭、心肌兴奋收缩耦联障碍、心脏紧张性扩张、心脏肌源性扩张、向心性心肌肥大、离心性心肌肥大、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难等概念。 2.掌握
26、心力衰竭的病因和主要发病机制及心脏代偿反应。 3.熟悉心衰的诱发因素、分类与临床表现的病生基础。 4.了解防治心力衰竭的病生基础。 思考练习作业题： 1.解释低输出性心力衰竭、高输出性心力衰竭、心肌兴奋收缩耦联障碍、心脏紧张性扩张、心脏肌源性扩张、向心性心肌肥大、离心性心肌肥大、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难(作业)等词汇。 2.简述心力衰竭时，心脏的代偿反应、心肌能量代谢障碍，及心肌兴奋收缩耦联障碍(作业)和心脏舒张功能障碍(作业)的机制。 3.心力衰竭时动脉压和静脉压有什么变化？为什么？ 4.简述左心衰竭时呼吸困难的发生机制。,华家池校区,休息片刻(5分),缺血-再灌注损伤,(pp.3413
27、52),缺血-再灌注损伤:概念与原因,概念：缺血基础上恢复血流后，组织、器官功能障碍和结构损伤反加重的反常现象,称缺血-再灌注损伤。 原因：凡缺血后恢复血流反而加重组织器官损伤的各种因素。如，严重缺血后恢复血供：休克/DIC时疏通微循环、心脏骤停后心肺脑复苏等。血管阻塞后再通及断流后复流：血管再通术(动脉旁路移植、冠脉重建；溶栓疗法等)。心脏手术后撤除体外循环后复流。 组织器官移植术及断肢再植术后复流等。,影响缺血-再灌注损伤发生的因素,影响因素：缺血时间：缺血可逆性损伤某时段可出现再灌注损伤，过短/过长缺血(不可逆损伤阶段)不出现再灌注损伤。(见后图)侧枝循环：侧枝循环难建立的组织器官易发生
28、再灌注损伤。需氧程度：氧需求高的组织器官易发生再灌注损伤。再灌注条件：低压、低温(250C)、低pH、低钠、低钙液灌注可减轻再灌注损伤。反之,可诱发/加重损伤。,图 缺血时间对大鼠再灌注 心律失常的影响,再灌注损伤的发生机制,目前认为与以下作用有关： 自由基的作用。 钙超载的作用。 微血管损伤和白细胞的作用。 高能磷酸化合物的缺乏。,自由基和活性氧概念,自由基：外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。如OH、 O-2 。 活性氧：氧化还原过程中产生的较基态氧活泼的含氧中间产物。如OFR、H2O2 、 1O2,自由基类型：氧自由基：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子自由基（
29、 O-2 ）羟自由基（OH）脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物。 种类：烷自由基（L ）、烷氧自由基（LO ）、烷过氧自由基（LOO ） 活性氧类型：氧自由基、 H2O2和单线态氧（1O2） 。,自由基和活性氧的类型,缺血再灌注时OFR增多的机制,黄嘌呤氧化酶(XO)生成增多：次黄嘌呤/黄嘌呤+2O2 2 O-2 +2H2O2+尿酸 中性粒细胞呼吸爆发(NAD(P)H氧化酶生成)：NAD(P)H+2O2 2O-2 + NAD(P)+ + H+线粒体受损：电子传递中电子渗漏致氧单电子还原生成OFR。物质自身氧化：儿茶酚胺(肾上腺素)等自氧化。,血管内皮细胞中的黄嘌呤酶形式
30、,缺血:,图 缺血-再灌注损伤血管内皮 细胞中的ORF生成,中性粒细胞途经 - 呼吸爆发,线粒体功能障碍-氧自由基泄漏,儿茶酚胺(肾上腺素)等自氧化增多,氧自由基的损伤机制,生物膜受损：膜脂质过氧化。细胞膜受损： 脂质微环境改变- 结构破坏 ； 膜功能障碍。线粒体膜受损：ATP生成障碍。 蛋白质功能抑制： 蛋白质 ： 蛋白质交联、聚体； 二硫键形成(-SH-SH-) ；氨基酸残基化(CH3-S-O) ； 肽链断裂等。酶活性。 细胞结构及功能改变。 核酸和染色体破坏：主要OH的损伤作用(80%)。碱基修饰-羟化：如 8-OH-dG-DNA 加合物形成 ；二酯键骨架断裂-DNA链断裂；DNA-DN
31、A和DNA-蛋白质交联； 染色体突变/畸变； 细胞死亡。 其它： 诱导炎症介质生成-致炎 ；引起无复流现象： 细胞内Ca 2+超载。,图. 细胞成分-蛋白质受损,概念：各种原因引起细胞内钙含量异常增多,并导致细胞结构损伤和功能障碍的现象,称为钙超载。钙超载是缺血-再灌注损伤细胞死亡必经之路。 正常胞内钙稳态调节 - Ca+2梯度维持：依赖膜对钙不通透性、 钙泵等Ca+2转运系统。 正常钙跨膜转运机制和钙流 Ca+2入胞内液通道钙通道：质膜钙通道(VDC、ROC )；钙库钙释放通道(IP3R 、RYR)。 Ca+2出胞内液途径：钙泵（耗能）； 钠-钙交换（间接耗能）；钙-氢交换 (线粒体)。,钙
32、超载与缺血-再灌注损伤, Na+/Ca2+ 交换增加：胞内Na+增加直接激活Na+/Ca2+ 交换蛋白。胞内H+增加间接激活Na+/Ca2+ 交换蛋白。胞内PKC活化间接激活Na+/Ca2+ 交换蛋白。 受体依赖L型钙通道开放：内源性儿茶酚胺释放增多，受体兴奋所致。 细胞膜通透性增高：自由基致膜结构破坏 ； Ca2+致磷脂酶激活膜磷脂(PLA2)降解。 钙泵失活：自由基致肌浆网膜受损； 线粒体膜受损。,钙超载发生机制,缺血缺氧酸中毒,形成细胞内外pH差,Na+-泵, 胞内Na+,图 Na+-Ca2+ 交换增加,再灌注,Na+泵恢复,图 钙超载 胞钙自稳态紊乱-胞内钙积聚,线粒体功能障碍：ATP
33、生成。 激活磷脂酶：生物膜损害 。 促进氧自由基生成：黄嘌呤氧化酶氧自由基。 影响细胞电生理特性：一过性内向电子流，迟后除极，引起心律失常 。 心肌肌原纤维挛缩、断裂、甚至坏死。,钙超载引起损伤(后果)的机制,血管内皮细胞与白细胞相互作用的损伤(自习),图 缺血-再灌注损伤与微血管损伤 和白细胞的作用(自习),再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活,小结:缺血-再灌注损伤的基本机制,氧自由基作用和钙超载。 氧自由基的作用和其它所有学说都有关系；钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路。,氧自由基,钙超载,血管内皮-白细胞作用,能量代谢改变,心脏再灌注损伤,心功能变化-心肌舒缩功能下降 缺血-再灌注性心律失常
34、 (室性为主) 心肌能量代谢变化 心肌超微结构变化 * 心功能变化-心肌舒缩功能下降指标： CO/CI； dP/dt max；LVEDP 。,特点：室性为主, 如室阵速、室颤等。(发生率50- 80%)机制：自由基、钙超载心肌损伤；ATPATP敏感Ca+2通道激活。 电生理改变：早期后除极和延迟后除极心律失常与机制：传导性、不应期不均兴奋折返。儿茶酚胺受体自律性。受体纤颤阈值。,再灌注性心律失常,心肌能量代谢变化 ATP、CP。轻度短时可缓慢恢复;重度长时加重能。机理:再灌注线粒体损伤加重。再灌注时合成ATP底物被冲洗致不足。 心肌超微结构变化胞膜破坏。线粒体肿胀- 溶解。肌原纤维断裂、出现收
35、缩带。心肌出血、坏死。,再灌注损伤心肌能量和超微结构变化,脑再灌注损伤(自习),脑细胞代谢变化：能量代谢障碍、酸中毒、游离脂肪酸、兴奋递质、抑制递质 脑组织结构变化： 脑水肿 、神经细胞坏死 脑电波异常： 低幅慢波,多器官再灌注损伤：心、脑、 肠、肾等。 细胞凋亡：机制:氧化应激。ROS、钙超载激活核内切酶和冬胱酶,抑制bcl-2(下调)/促凋亡基因激活(上调)DNA片断化、蛋白质降解凋亡小体形成,细胞凋亡。,多器官再灌注损伤和细胞凋亡(自习参考),减轻缺血性损伤，控制再灌注条件。改善缺血组织的代谢。清除自由基：应用低分子清除剂；酶性清除剂。减轻钙超载。其它。,防治缺血-再灌注损伤的病生基础(自习),本节学习要求与思考练习作业题,要求： 1.掌握缺血-再灌注损伤、氧自由基、活性氧、钙超载等概念。 2.掌握缺血-再灌注损伤的病因和主要发病机制。 3.熟悉缺血-再灌注损伤的影响因素与心脏再灌注损伤。 4.了解防治缺血-再灌注损伤的病生基础。 思考题和作业： 1.解释缺血-再灌注损伤、氧自由基、活性氧、钙超载(作业)等词汇。 2.简述缺血-再灌注时氧自由基生成过多的机制及其损伤后果是什么？(作业) 3.某心搏骤停病例因全身组织缺血后经再灌注出现病情不断恶化，实验室检查提示有细胞钙稳态破坏。试述为什么会出现这种情况(作业)及其不利后果如何?,END,Tanks !,
