1、勃林医学院 BIMI Boehringer-Ingelheim Medical Institute,1,急性缺血性卒中静脉溶栓流程,关键救治时间点,估计缺血性卒中的溶栓率（）,美国加拿大德国瑞典,1-7%13%23%32.3%4,1.,Cocho et al.,Qureshi et al., 2.Kapral et al,3. Heuschmann et al,4. ( http:/www.riks-stroke.org) .,英国每种治疗措施可避免死亡或致残的例数,疗的比例,接受该项治 每年治疗例,数,每治疗,1000个患,者的获益例数,避免死亡或致,残的例数,阿司匹林卒中单元溶栓,80%6
2、0%2%,104000780002080,135663,13504370130,30% 31200 47 1470,英国每种治疗措施可避免死亡或致残的例数,疗的比例,接受该项治 每年治疗例,数,每治疗,1000个患,者的获益例数,避免死亡或致,残的例数,阿司匹林卒中单元溶栓Thrombolysis,80%60%2%30%,10400078000208031200,13566347,135043701301470,缺血性卒中处理时间策略,筛查溶栓适应征,1. 年龄18-80岁,2. 临床诊断为缺血性脑卒中，并,引起可评估的神经功能缺损（ 如语言、运动功能、认知的损 害、凝视障碍，视野缺损或/和
3、视觉忽视）。缺血性卒中定义 为突然发生的急性的局灶性的 神经功能缺损，推测原因为脑 缺血，CT除外出血,3. 卒中症状持续至少30min，治,疗前无明显改善。临床表现必 须和全脑缺血（如晕厥）、癫 痫或偏头痛鉴别,筛查溶栓禁忌征,1. CT检查发现高密度病灶(出血)、明显的占位效应伴中线移位（梗塞范围大）、急性低密度病灶或脑沟消失MCA供血范围的1/3、颅内肿瘤、动静脉畸形或蛛网膜下腔出血征象,2. 昏迷或临床评估（如NIHSS25）和/或,其它合适的影像学证实为严重卒中,3. 发病时伴有癫痫发作 4. 3月内有过卒中史,5. 发病前48小时内应用肝素，并且aPTT,超出实验室正常值的上限,6
4、. 既往有卒中史且合并糖尿病病史 7. 血小板计数100,000/mm3,8. 积极的降压治疗后高血压仍未得到控制。,未控制的高血压是指间隔至少10分钟， 重复3次测得的收缩压185mmHg或舒 张压110mmHg,筛查溶栓禁忌征,9. 血糖50mg/dl（2.7mmol/l）或,400mg/dl（22.2mmol/l）,10. 目前或既往6个月内有显著出血性疾病 11. 患者在口服抗凝药物（如华法,令）,INR1.5,12. 已知有颅内出血病史或怀疑颅内出血,（包括蛛网膜下腔出血）,13. 妊娠期或哺乳期者,14. 有严重中枢神经系统损害的病史（如肿,瘤、动脉瘤、颅内或脊髓手术）,15. 出
5、血性视网膜病，例如糖尿病（视觉障碍可能提示视网膜出血）或其他出血性眼部病变,16. 细菌性心内膜炎、心包炎,17. 延长的或外伤性心肺复苏（2min）,过去10天内分娩或近期非压力性血管 (如锁骨下静脉或颈静脉)的穿刺,筛查溶栓禁忌征,18. 急性胰腺炎,19. 已证实的溃疡性胃肠疾病（3,个月内）,20. 动脉瘤、动静脉畸形,21. 具有增加出血危险性的肿瘤 22. 严重肝脏疾病,包括肝功能衰竭,肝硬化,门静脉高压(食管静脉 曲张),活动性肝炎,23. 过去十天有大手术或严重创伤,、颅脑外伤史,24. 对阿替普酶活性成分或其他组,成成分过敏,缺血的早期征象,豆状核模糊岛叶带小时,高密征脑沟消
6、失von Kummer et al. Radiology 1997; 205 (2): 327333. von Kummer et al. Berlin: Springer Verlag, 1995: 195.,缺血早期征象,NECTCTACTA-SICTP,T2-WIMRADWIPWI,出血/肿瘤血管缺血半暗带,给药,STEPS卒中培训项目, 密切监测BP, 最初24h尽量避免中心静,脉穿刺和动脉穿刺, 溶栓时或结束至少30分钟,内尽量避免留置导尿管, 最初24h尽量避免下鼻饲,管, 最初24h 不使用阿司匹,林或抗凝制剂,一般处理, 密切监测BP, 最初24h尽量避免中心静脉穿刺和动脉穿刺
7、, 溶栓时或结束至少30分钟内尽量避免留置导尿管 最初24h尽量避免下鼻饲管, 最初24h 不使用阿司匹林或抗凝制剂,溶栓后监测, 溶栓期间 密切监测神经功能状态, BP, HR, 测血压q15min2h，其后q30min6h，其后,q60min16h, 测脉搏和呼吸q1h12h，其后q2h12h 神经功能评分q1h6h，其后q3h72h, 卒中小组或值班医生需密切观察病情变化，及时,判断有无颅内出血或全身出血征象, 如果病情出现恶化后及时复查CT，否则在24h复,查CT,rt-PA 输注过程中注意事项：,出现下列情况，停止输注:, 过敏反应,显著的低血压/舌源性肿胀 神经功能恶化 ：, 意识
8、水平下降（GCS眼/运动项评分下降2分） 病情加重（NIHSS增加 4 points）, BP 185/110 mm Hg 持续存在或伴随神经功能恶化 严重的全身出血,- 胃肠道或腹腔内出血等,神经功能恶化的处理, 评价新发的神经功能缺损 安排急诊CT, 急查凝血相纤维蛋白原, PT, PTT, FBC, 必要时可由血液实验室检查血小板功能等特殊指标,溶栓过程中症状恶化的处理, ,A：HI-1型： 梗死灶边缘斑片状小出血； B：HI-2型： 梗死灶内较多融合性斑片状出血，但无占位效应； C：PH-1型： 梗死灶内血肿，30%梗死区，有轻度占位效应 ； D：PH-2型： 致密的血肿， 30%梗死
9、区，有明显占位效应； E：SAH-1型：局灶性珠网膜下腔内高密度； F：SAH-2型：弥漫性珠网膜下腔内高密度； G：PHr-1型：远离梗死区的小至中等血肿；可有轻度占位效应； H：PHr-2型：远离梗死区的大的融合血肿，有明显占位效应,出血的处理原则, ,静脉/动脉穿刺点-压迫止血 BP 颅内出血 BP, 伴休克 胃肠道/腹腔内出血 输血，凝血功能检查，神经外科会诊纤溶状态获得纠正后才应考虑外科手术治疗 症状性ICH- 可输4单位的袋装红细胞；4单位的新鲜冷冻血浆（每袋100ml，提前通知血库，需溶解40分钟）或冷沉淀物； 1单位的血小板，特别是近期使用抗血小板治疗者（提前通知血库，需找临时
10、献血员，4小时以上的制备）。- 请神经外科或血液科会诊- CT随诊- 神经外科手术必须在凝血障碍纠正后进行，否则按原发性ICH处置,溶栓过程中症状恶化的处理, 抗凝剂, 抗血小板,溶栓过程中症状恶化的处理, 抗凝剂, 抗血小板,溶栓过程中症状恶化的处理, 抗癫痫药物,溶栓过程中症状恶化的处理, ABC处理原则放在首位, 肾上腺素治疗：舌或唇部的血,管源性水肿，严重的低血压, 扩容治疗, -维持收缩压110 mm,Hg, 考虑使用激素/抗组胺类药物 加拿大的病例系列研究显示：有1.5%溶栓患者出现舌源性,肿胀过敏反应,溶栓过程中症状恶化的处理, 抗感染 抗休克,溶栓过程中症状恶化的处理, 静脉高
11、张糖,溶栓过程中症状恶化的处理, 脱水, 清除自由基,溶栓过程中症状恶化的处理,Rt-PA 2008年9月,2003年7月-2008年9月,目的:,评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的 安全性和有效性 设计:,多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院 样本大小:,821 例急性缺血性卒中 时间：,2003年7月-2007年11月 治疗：,静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从,静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对 照,Hacke et al. Lancet 2004; 36
12、3 (9411): 768774. Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.,ECASS 3 Investigators. ,ECASS III 研究介绍,Results: Key Demographic /Baseline Features,Variable,p value,Treatment Group AlteplasePlacebo(N=418)(N=403),Age Mean (yr) Male sex (%),64.9 63.2,65.6 57.3,0.36 0.10,Baseline NIHSS,Mean (M
13、edian),10.7 (9),11.6 (10),0.03,Systolic blood pressure,Mean (mm Hg)Diabetes (%) Prior aspirin/AP use (%) Hypertension (%) Atrial flutter/fibrillation (%)History of prior stroke (%),152.614.831.162.412.77.7,153.316.632.562.813.614.1,0.630.47 0.65 0.88 0.670.03,NIHSS, National Institutes of Health Sto
14、ke Scale,患者,扩大时间窗溶栓的证据 ECASS3试验 结果患者平均年龄65岁，近2/3伴高血压、15%伴糖尿病发病至治疗时间,平均发病至治疗时间:,3 h 59 min,3 h 58 min,P=0.49,P=0.44,40%20%0%,60%,80%,100%,3.0 3.5 小时 3.5 4.0 小时,4.0 4.5 小时不详,41.6,36.7,45.79.6阿替普酶,47.910.4安慰剂,结果,阿替普酶n/N (%)219/418(52.4%),安慰剂n/N (%)182/403(45.2%),P0.038,OR(95% CI)1.34 (1.021.76)0.5,1,1.
15、5,阿替普酶更优,安慰剂更优相对危险度 (95% CI): 1.16 (1.011.34)#,# For unadjusted data,首要终点 (ITT)90天: mRS 0,1 “良好康复”,获得良好临床结局的患者比例(%),52.4%,45.2%,60504030201000,rtPA,(n=418) 注：良好临床结局: mRS 01,安慰剂,(n=403),OR 1.34, P=0.04,rtPA ：获得良好临床结局的比例增加,*Lees et al.N EnglJ Med 2006;354:588-600,*分层CochranMantelHaenszel 检验， 基线NIHSS和治
16、疗起始时间校正,0%,20%,40%,60%,80%,100%,患 者,mRS评分*阿替普酶 (n=418),安慰剂,(n=403),027.5,23.3,21.8,16.4,39.3,214.1,124.9,13.7,49.3,66.7,58.1,11.4,5.2 8.2,mRS O-1 P=0.038 219个患者（52.4%）vs 182个患者（45.2%）,ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率,7.2%,有效促进脑梗塞患者的功能恢复,阿替普酶(N=418),安慰剂 (N=403),OR (95% CI),P,Global outco
17、memRS score 0,1BI score 95NIHSS score 0,1GOS score 1,n/a219 (52.4%)265 (63.4%)210 (50.2%)213 ( 51.0%),n/a182 (45.2%)236 (58. 6%)174 (43.2%)183 (45.4%),0.0480.0380.1560.0430.112,次要终点 (ITT)90天: NINDS 总体结果统计 (mRS 0,1; BI 95; NIHSS 0,1 或改善 8 分; GOS 1),1.28 (1.001.65)1.34 (1.021.76)1.23 (0.931.62)1.33 (1
18、.011.75)1.25 (0.951.64)0.5,1,1.5,安慰剂更优,阿替普酶更优,sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,疗效性小结, 与安慰剂组相比，rt-PA的良好预后得到显,著提高, 具体表现：, 90天时恢复良好 (mRS 01), 90天时功能性/独立性总体更优（总体结果,统计）, 30天时改善的神经系统功能 (NIHSS 0,1 或,改善 8分),阿替普酶(N=418),安慰剂 (N=403),OR (95% CI),P,任何颅内出血,113 (27.0%),71 (17.6%),1.73 (1.242.42),0.001,症
19、状性出血( ECASS III定义的),10 (2.4%),1 (0.2%),0.008,症状性颅内出血与病人自身梗塞严重程度相关,ICH, intracranial haemorrhage; sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,9.85(1.2677.32)0.1,1,10,100,阿替普酶更优,安慰剂更优,6.4,8.8 1.6,颅内出血发生率(%),50,403020100,27%,2.4%,所有颅内出血,症状性颅内出血,安慰剂 (n=403),ECASS III研究结果rtPA ：出血比例增加rtPA (n=418),P=0.00117
20、.6%,P=0.0080.2%,阿替普酶(N=418),安慰剂 (N=403),OR (95% CI),P,症状性脑水肿总死亡率,29 (6.94%)32 (7.66%),29 (7.20%)34 (8.44%),0.8850.681,0.96 (0.561.64)0.90(0.5 41.49)0.5,1,1.5,阿替普酶更优 安慰剂更优,脑水肿与死亡率,死亡率(%),20,7.7%,8.4%,1000,rtPA,(n=418),安慰剂,(n=403),P=0.68,rtPA ：降低死亡率60504030,安全性 小结, 症状性颅内出血, 阿替普酶组整体发生率低 (2.4%) 阿替普酶组明显高
21、于安慰剂组, 死亡率, 总死亡率低 (8%), 两组之间无显著差异 可能由于早期的卒中严重程度为中重度, 与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机,临床试验结果一致, 在 intracranial 的时间,sICH, symptomatic 较长 haemorrhage 窗无安全性顾虑,ECASS3试验的意义和启示, 加州大学圣地亚哥分校的Lyden指出，ECASS3试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步, 根据ECASS3的结果，强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度，以避免使大量患者丧失有效治疗机会 ECASS3试验最重要的信息就是肯定溶栓有效。可能1/3到急诊的急诊梗死患者符合治疗标准，而目前只有4%患者得到了治疗, 应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时转送到有资质的医疗中心，推动医疗中心对患者的及时识别和正确处理,ESO指南的变化,缺血性卒中处理时间策略,谢谢您的支持与参与！,47,
