1、,冠心病基础知识,2,对冠状动脉粥样硬化的认识,定义： 冠心病是冠状动脉性心脏病的简称。广义冠心病所包括的病因范围除了动脉粥样硬化外还包括冠脉的痉挛、栓塞、炎症、外伤和先天性畸形等，但非动脉粥样硬化性的病因十分少见(10%)，故窄义上的冠心病就是指冠状动脉粥样硬化性心脏病。,3,冠心病的十大危险因素,高血压 高血脂 高血糖 肥胖 遗传因素 精神因素 饮食结构 胰岛素抵抗 吸烟 活动量小,高血脂高脂血症,血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称高血脂是血浆中性脂肪和类脂都升高高脂血症分为：高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合性高脂血症临床常说的血脂高其实是
2、指高脂质血症。,总胆固醇（TC）,血脂,甘油三脂（TG）,低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）,高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）,血脂异常,什么是血脂异常？, 总胆固醇 TC 5.2mmolL 甘油三脂 TG 1.70mmolL 高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C:男性0.9mmolL女性1.0mmolL 低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C3.12mmolL,诊断标准,血脂家族四兄弟,TG,TC,LDL-C,HDL-C,过多的甘油三酯会导致脂肪细胞功能改变和血液粘稠度增加，停留在血管中形成的斑块，并增加患冠心病的危险性，而且，血液中甘油三酯过高还会引起急性胰腺炎。,储存 能量,食物摄取,肝脏合成 糖异
3、生,提供 能量,甘油三酯,胆 固 醇,胆固醇过量时便会导致高胆固醇血症，对机体产生不利的影响。现代研究已发现，动脉粥样硬化、静脉血栓形成与胆石症与高胆固醇血症有密切的相关性。,形成 胆酸,细胞膜,合成 激素,体内合成,食物摄取,动脉粥样硬化的发病机理,内皮功能损伤是AS的始动环节 泡沫细胞形成AS的早期表现 LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成的关键环节,使血管狭窄，血流减慢 管腔狭窄（达75%以上），易发生痉挛 软斑块易发生破裂，诱使血栓迅速形成 斑块钙化使血管壁的弹性下降,动脉硬化斑块的病理影响,衬在心血管淋巴管内面，一般呈长梭形 它不仅是一道屏障具有多种生理功能,HUVEC-培养的人脐静脉内皮
4、细胞 HCAEC-培养的人主动脉内皮细胞 HPAEC-培养的人肺动脉内皮细胞,内皮细胞（EC）,16,正常的动脉血管内皮,2018/9/20,衬在动脉和静脉内面的内皮细胞,分泌释放多种生物活性物质调节血管张力和平滑肌生长，参与凝血及抗血栓形成,影响血管通透性和物质交换。 内皮细胞直接与循环血液接触,易于受到血中活性物质影响,导致内皮细胞的损伤,引起多种血管性疾病。 内皮兼有感觉与效应功能的器官,在感受血流压力变化、炎性反应及循环中激素水平等信号的同时,做出调节反应,从而维持正常血管功能和血液供应状态。,综上所述,血管内皮细胞的损伤是多种血管性疾病的主要环节或始动环节，保护血管内皮功能,是防治血
5、管性疾病的关键步骤,因此,研究保护血管内皮功能的药物成为治疗血管性疾病的重要措施。保护内皮越来越引起了人们的重视。 血管紧张肽转化酶抑制剂、沙坦类药、胰岛素增敏剂、他汀类药以及雌激素等都可以减轻由于氧化应激引起的内皮细胞功能异常,可以在血管内皮氧化性损伤过程中发挥有益的作用。,内皮损伤学说：,动脉粥样硬化发生机制,年龄增长,正常,脂纹,纤维斑块,粥样硬 化斑块,斑块破裂/裂 纹和血栓形成,心肌梗死,中风,严重的下肢缺血,无临床特征,心血管死亡,心绞痛 一过性脑缺血发作 间歇性跛行,动脉粥样硬化和血栓形成,冠心病治疗原则,饮食,糖尿病控制 Diet Diabetes control,阿斯匹林,抗
6、心绞痛 Aspirin, Anti-anginals,-受体阻滞剂,控制血压-receptor block Blood pressure control,锻炼、教育、情绪 Exercise 、Education、 Emotion,调脂疗法,戒烟,扩血管,中药 Cholesterol Cigarette smoking Calcium channel blockers,冠心病的药物治疗（调整血脂药物）,降低甘油三脂为主：贝特类 降低LDL胆固醇为主：他汀类 两者兼顾型：烟酸类 药物：烟酸、氟伐他汀（不受食物影响）、普伐他汀（受食物影响）、洛伐他汀（受食物影响） 、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀
7、、匹伐他汀等 苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特,24,LDL-CHDL-C,损伤进程 斑块稳定性,脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成,抑制免疫反应: C-反应蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,他汀类抗动脉粥样硬化作用机制,Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al. Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvas
8、tatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Art
9、erioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.,25,美国胆固醇教育计划: 强化降脂目标值,高危/极高危LDL-C目标为70mg/dl(1.82mmol/L) 治疗强度至少应将LDL-C水平降低3040,强化降脂=80mg阿托伐他汀 强化策略 达标策略,药理作用：防止血小板在动脉粥样硬化上聚集形成血栓， 抑制血栓素形成，抑制血栓素导致的血管痉挛 抗血小板药物：如阿斯匹林、双嘧达莫、苯磺唑
10、磺、氯吡格雷 阿斯匹林：小剂量（75-160毫克） 任何严重血管事件减少四分之一 非致死性心肌梗死减少三分之一 非致死性脑卒中减少四分之一 心脑血管疾病死亡率降低六分之一 对其他不明原因死亡无不良影响,冠心病的药物治疗（抗血小板药物）,27,“由于炎症和不稳定状态会持续一段时间, ACS事件 发生后他汀强化治疗应坚持2年”- Schwartz教授，MIRACL主要研究者,强化治疗时间,28,长期强化治疗给病人带来更大的获益,ACS早期强化治疗, 能尽快稳定斑块, 减少事件稳定冠心病也可从强化治疗中获益The lower is better: 40% The sooner, the better
11、: ACS尽早开始他汀治疗 The longer, the better: 至少2年,29,对调脂治疗的新观点,已知: 人类对低LDL-C水平耐受良好 在0.65-1.60mmol/L, 足可满足生理需要 新生儿0.8mmol/L, 如此低, 是安全的 家族性低-脂蛋白血症: LDL-C非常低却长寿 动物2.1mmol/L一般不发生动脉粥样硬化 提倡更积极的降脂治疗 提高知晓率、治疗率、达标率,药理作用：防止血小板在动脉粥样硬化上聚集形成血栓，抑制血栓素形成，抑制血栓素导致的血管痉挛抗血小板药物：如阿斯匹林、双嘧达莫、苯磺唑磺等。 推荐长期服用阿斯匹林：剂量（75-160毫克） 任何严重血管事
12、件下降四分之一 非致死性心肌梗死下降三分之一 非致死性脑卒中下降四分之一 心血管疾病死亡率下降六分之一 对其它原因死亡无不良影响,冠心病的药物治疗（抗血小板药物）,冠心病的药物治疗（受体阻滞剂）,药理作用：受体阻滞剂-抑制交感神经对心脏的兴奋作用，减慢心率，减少心肌耗氧量常用制剂：普萘洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、吲哚洛尔、 美托洛尔、 阿替洛尔、纳多洛尔、艾可洛尔此类药物可与硝酸制剂合用，需注意几点： 剂量应偏小 停用时应逐步减量 我国多数患者对本药比较敏感，难以耐受大剂量,32,受体阻滞剂的作用机制,抑制过度激活的交感神经儿茶酚胺对心肌的毒性作用主要通过 1 受体通路介导 与RAS信号途径间的
13、相互作用 长期治疗可延缓 、逆转心肌重构的生物学效应冠脉血流有利的重分配减慢心率即刻作用改善心肌缺血增加舒张期灌注长期作用改善预后-心率是独立的心血管危险因素抗心律失常作用自律性、折返激动、触发激动、室颤阈独有的作用防止猝死,33,受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践 (全部I类推荐),稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗死患者 心肌梗死后患者 相对禁忌证患者也应积极考虑使用因为得益超过危险 冠心病二级预防,药理作用： ACEI抑制血管紧张素转换为血管紧张素，不灭活缓激肽。ARB则通过选择性阻断血管紧张素受体1(AT1),阻断了血管紧张素(Ang)收缩血管、升高血压、促进醛固酮分
14、泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用,产生与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似的药理学作用。另一方面,由于Ang合成反馈性增加,血液与组织中Ang水平升高,作用于血管紧张素作用位点AT2,产生扩血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等作用。 常见ARB类药物：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、依替沙坦等,冠心病的药物治疗（ACEI/ARB）,35,血管紧张素 II,血管增生 内皮功能障碍 血管收缩 粥样硬化 左室肥厚 心肌纤维化 细胞凋亡 重塑 醛固酮释放 肾小球硬化,血管紧张素 II 的病理危害,36,血管紧张素 II,血管紧张素 II 的病理危害,中风 高血压 周围血管病变
15、冠心病 心衰,肾衰,死亡,37,一线降压选择,2004年美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)急性心肌梗死治疗指南指出： 如无禁忌证，所有AMI患者均应给予口服ACEI/ARB，并应长期应用。,药理作用： 选择性抑制Ca2+经细胞膜上的钙通道进入细胞内，具有扩血管和负性肌力作用，松弛血管平滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压，但脑、冠状动脉和肾血流量不减少。抑制心肌的收缩力及传导,并抑制血管平滑肌的收缩使血管扩张。常见药物：苯烷胺类（如维拉帕米）地尔硫卓类（如地尔硫卓）二氢吡啶类（如一代硝苯地平；二代缓释硝苯地平、非洛地平；三代拉西地平、氨氯地平；四代西尼地平）对于硝酸酯和-受体阻滞
16、剂不能耐受或是反应差的患者可选用钙拮抗剂。,冠心病的药物治疗（钙离子拮抗剂）,药理作用： 硝酸酯类在血管平滑肌上膜上或附近脱氮成为一氧化氮，激活鸟苷酸活化酶，催化细胞内三磷酸鸟苷转变成环磷酸腺苷，促进钙离子进入肌浆网和细胞外，造成平滑肌松弛，血管扩张。 硝酸酯药物主要是以下三种： 硝酸甘油（NG）、二硝酸异山梨醇酯（消心痛ISDN）、5-单硝异山梨醇酯（ISMN）。,冠心病的药物治疗（硝酸酯类）,这三种硝酸酯可用于不同的给药途径，形成不同制剂，以满足终止和预防心绞痛发作的需要。通常有5种给药途径：（1）舌下含片（NG，ISDN）（2）口腔喷雾（NG，ISDN）（3）口服（ISDN，ISMN，N
17、G）（4）静脉（NG，ISDN）（5）皮肤（NG，ISDN） 发作性心绞痛可通过舌下含服给药，对于连续性或是反复发作的患者可选用静脉给药，开始10ug/min，以后依据症状和血压调节。 单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，无肝首过效应，生物利用度100%，半衰期长达45小时，作用时间长。 硝酸甘油和硝酸异山梨酯更多情况下作为静脉制剂使用。,41,冠心病的药物治疗（抗凝剂 ）,低分子肝素(LMWH):低分子肝素抗因子a/a比值高，因此能抑制大量a的产生，有更高效的抗栓活性；另外LMWH皮下注射生物利用度高、使用方便、抗凝作用可预测、无需进行血液学监测。是急性冠状动脉综合征患者抗凝的首选药物。,42
18、,易损斑块的研究是AS领域的热点,随着他汀类药物和药物洗脱支架的应用，冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率和致死率大幅度下降。 但是，每年还是有约2000万人死于急性心血管事件，而且大多数人没有前驱症状。现有的诊断技术难于在发病前及时发现受害者。 近年的研究发现，导致急性心血管事件的主因是动脉粥样硬化（AS）斑块破裂和血栓形成，其中血栓形成归因于斑块的不稳定性即易损性。 易损斑块是指易于形成血栓或可能迅速进展为犯罪病变的斑块。,43,急性心脑血管事件,动脉粥样硬化 （AS）血栓形成,AS 斑 块 破 裂,继 发 血 栓 形 成,所有易于发生血栓形成以及可能快速进展为罪恶斑块的粥样病变均统称为易损斑
19、块。,AS斑块破裂是重要的始动环节,44,50(%),50-70(%),70(%),冠脉内径狭窄程度（%）,心肌梗死患者人数 (%),斑块的稳定性较斑块大小更为重要! 稳定斑块比消退斑块更为迫切!,绝大部分急性心梗患者冠脉狭窄程度低于50%，表明造成心肌梗死的主犯不是严重狭窄，而是斑块的易损性,65%,A,B,A,严重狭窄不一定是活动病变,B,破裂区域,脂质核心,粥样斑块,管腔,2018/9/20,45,46,左前降支狭窄,2018/9/20,一旦斑块形成，防止斑块破裂就至关重要,47,易损斑块组织形态学特征 -揭示其发生破裂的原因,较薄的纤维帽 脂质核心增大(40%)、坏死 斑块局部炎性侵润
20、 纤维帽中细胞外基质及平滑肌含量减少 内皮异常 血小板聚集 局部血栓形成,不稳定斑块与稳定斑块的对照,Unstable Plaque,Stable Plaque,不稳定斑块：块内炎症细胞浓度高、细胞外存在大量基质金属酶、斑块壁薄等,2018/9/20,48,49,脂质代谢,炎症反应,基质代谢,脂质浸润,MMPs,炎性介质,脂核,斑块的形成及破裂机制,炎症反应,细胞凋亡,内皮功能,50,目前易损斑块形成和破裂的机制研究认为这一过程主要与血 流动力学及斑块组成成分的改变密切相关。以炎症反应为核 心包含多种病生理过程，而炎症则是影响斑块稳定性的核心 因素并贯穿AS的形成发展以及最终AS血栓形成的全过
21、程。,炎症反应,脂代谢 障碍,细胞凋亡,51,总结: 对动脉粥样硬化的新认识,LDL-C是最重要的致病因素 完整血脂检查: CHO, TG, LDL-C, HDL-C ACS常有多个“易损”斑块, 炎症广泛存在病人只有一个“易损”斑块 -这是过时的观念 “易损”斑快通常不会发生在“严重”狭窄部分 局部治疗(PCI,CABG)可缓解心绞痛, 但仅解决单一重度管腔狭窄, 常常还有其它不稳定斑块存在 冠状动脉腔内成形术和溶栓治疗，不能改变斑块的生物学特性。重视病变的位置是管壁而不应该是管腔。治疗的重点应是减少斑块形成、稳定斑块、减少血栓 系统的药物治疗是稳定斑块的基础，也是预防急性心血管事件的基石。
22、,52,调脂药物 抗氧化剂 钙离子拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂,防治AS易损斑块的药物种类,受体阻滞剂 抗血小板聚集 雌激素及基因治疗等,53,他汀类药物应用和研究最为深入，其作用机制主要为显著降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白和减少斑块内脂质含量，抑制血清高敏C-反应蛋白和多种炎性因子的表达。 但在取得进展的同时，上述药物也都暴露了一定的局限性，如除他汀类药物外其余各种药物尚无大规模的临床试验证据。即便是他汀类药物也只能减少约30%心血管事件的发生，且起效时间较慢又同时存在肝功能损害、横纹肌溶解等副作用。 迄今为止现代医学还尚未找到非常理想的稳定AS斑块的药物。,药物防治AS易损斑块的机制
23、研究,54,对于稳定心绞痛，在药物治疗基础上加和药物治疗无差异（死亡、再梗、卒中等终点）,在COURAGE试验中，2287例患者均依据指南，接受理想的药物治疗，包括他汀类药物、抗血小板治疗、ACEI/ARB和阻滞剂。所有患者应用强化降脂治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到6085mg。在此基础上，患者被随机接受（n=1149）或不接受PCI（n=1138）治疗。随访2.57年，随访的中位数时间4.6年。研究中，大部分患者（95%）有心肌缺血的客观证据，69%的患者为多支血管病变，31%的患者为单支血管病变。三分之一的患者为左前降支近段病变。5年时平均LDL-C水平降至71mg/dL。两组
24、患者的饮食和运动控制及戒烟的比率都较高。两组患者的主要终点（死亡或心肌梗死）没有差别，药物加PCI组为19%，单独药物组18.5%；次要终点也没有差别（死亡、心肌梗死、脑卒中或因ACS住院）。心肌梗死患病率在药物联合PCI组13.2%，单独药物组12.3%，因急性冠状动脉综合征住院两组分别为12.4%和11.8%。两组患者在随访中的心绞痛均显著缓解。加用PCI的主要获益是心绞痛症状缓解。PCI组患者在接受PCI治疗后早期心绞痛的缓解较明显。其实在COURAGE试验结果公布之前，已经有很多临床试验或Meta分析表明，与药物治疗相比，介入治疗可明显改善稳定性心绞痛患者的症状，但对致命或非致命性心肌
25、梗死、死亡、需要CABG或PCI治疗等方面与药物治疗相比没有差别。PCI治疗对有较大范围缺血的患者效果较好。,55,冠心病传统的血运重建治疗的现状,随着现代医学的进步，溶栓疗法、冠状动脉旁路移植术、经皮腔内冠脉成形术、冠状动脉支架植入术等治疗措施改善了患者的存活率，提高了生活质量。 但对于那些多支冠脉血管病变、弥漫性病变或直径小于2毫米的小血管病变、支架内再狭窄及慢性完全闭塞不宜采取上述治疗的患者来说，建立侧支循环就有着极其重要的临床意义。 传统的血运重建方法存在术后再狭窄及支架内血栓等问题。,56,术后再狭窄和血栓的发生率及危害,经皮腔内冠脉成形术术后10年有超过三分之二的患者会再次发生严重
26、的急性心血管事件 标准裸支架在5年内再狭窄率可高达35% 药物洗脱支架可以把再狭窄率降低到10%以下，五年内血栓发生率降低到1%左右。但是随着时间的推移，血栓形成率会逐年提高约1个百分点，而一旦发生血栓，一个月内死亡率高达20%-45%，非致死性心肌梗塞发生率更高达60%-70% 支架本身就会促进血小板聚集。而机体对抗血小板药物不敏感也是危险因素（其中阿司匹林抵抗占25%，氯吡格雷抵抗占15%左右）,57,面对上述难题，有没有好的解决方案呢？,58,血管新生已经成为冠心病治疗的一种替代 疗法通过刺激心肌缺血区小血管生长和侧支循环的形成来实现心肌缺血区的自我搭桥,59,血管新生是解决上述问题的关
27、键,诱导血管新生作为治疗冠状动脉和外周动脉粥样硬化引起的心肌和肢体缺血的一个新策略，在实验性心肌梗死、慢性心肌缺血和肢体缺血等多项研究中都取得了较为理想的治疗效果。 促进心脏缺血处新的小血管生长，从而在狭窄或堵塞的大血管周围建立起能够有效提供血液供应的侧支循环，就能达到明显改善缺血心肌的血液供应，显著减少心绞痛、心肌梗死等危险事件的效果。 国际著名科学杂志自然载文称：“未来几十年里，血管新生研究将改变现有药物的面貌，全球至少50亿人将从血管新生研究中受益。”,60,血管新生的概念,血管新生是指新血管生成的生物学过程。 广义的血管新生涉及血管发生、血管新生和动脉生成三大过程。 血管发生是指血管胚
28、胎发育过程中血管从无到有的过程。 血管新生是指从已存在的微血管床上芽生出新的毛细血管。 动脉生成是指在已生成的小动脉基础上形成更大的侧支循环。,61,血管新生的调节因子,促血管新生因子血管内皮生长因子(VEGF) 成纤维细胞生长因子(bFGF) 血管生长素(ANG) 肝细胞生长因子(HGF) 表皮生长因子(EGF) 转化生长因子(TGF-) 胰岛素样生长因子(IGF) 血小板源生长因子(PDGF),抑血管新生因子内皮抑素(endostatin) 血管抑素(angiostatin) 血小板反应素（TSP） 基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP) 血小板因子4 (PF4) 转移生长因子-（TGF-）
29、干扰素(IFN-、),62,治疗性血管新生的诱导方法,生长因子的应用重组蛋白（重组人血管内皮生长因子 、成纤维细胞生长因子 、低氧诱导因子、内皮细胞发育调节基因、肝细胞生长因子）基因载体介导 （病毒载体、脂质体、质粒DNA） 细胞移植具有多向分化潜能：骨髓单核细胞、基质细胞、内皮祖细胞 药物刺激西药(肝素、潘生丁、辛伐他汀、美托洛尔、卡托普利等）中药(瓜蒌、薤白 、丹参、人参、黄芪、川芎、葛根等),63,治疗性血管新生技术应用中的困惑,如何适时、有序、有效地联合选用促血管生成因子 何种诱导方式、什么部位更安全有效 基因治疗裸DNA及非病毒载体转染效率低、持时短病毒载体存在免疫反应、病毒感染危险 细胞移植如何安全、有效选择细胞的类型、移植途径、 数量、时机和次数 血管生成源性疾病发生的潜在危险（肿瘤、糖网加重、风湿样血管翳形成等）以及原有冠脉疾病加重的危险,中药具有诱导方式简单、安全、成本低 等优点，故有较广阔的研究及应用前景,研发速度慢 支架再狭窄 支架内血栓形成 心肌组织灌注不良 抗血小板药物抵抗 消化道出血、脑出血 二级预防多药联用，高额费用 联合用药所带来的毒副作用及药物之间的相互反应,西医治疗的进展与遗憾,西药 研发,搭桥 手术,介入 治疗,血栓抽 吸术,溶栓 治疗,
