1、1,中成药上市后临床评价研究的问题与对策,北京中医药大学东直门医院高 颖2013.10.12,中成药上市后评价研究范围,安全性 评价,干预效应 评价,适应症 适用人群,扩展,给药方案,病 证 结 合 指 导 临 床 应 用,中成药疗效评价存在的问题,化学药物 评价方法,疾病中间 终点指标,借鉴,辨证论治,注重,忽视,中药复方 治疗特点,干预证候,中 药 疗 效 评 价 方 法 的 构 建,形 式内 容工 具,中成药疗效评价方法构建的难点,基于,病 证 结 合,辨 证 论 治,难点,复杂干预,动态时空,多变量多因素,如何客观、准确、全面地评价疗效,5,中成药疗效评价的关键问题,6,针对关键科学问
2、题的探索,改善证候 证候干预 证候诊断,中医四诊信息术语规范化,临床信息采集规范,名词委、973、北京市重大项目 中医四诊规范化研究成果,整理、分析 诠释,借 鉴,建立常用临床 四诊信息术语规范,依据病证特点、药物治疗目的,信息采集人员,采集信息的选择,采集方式与时点,信息客观化,建立临床信息采集规范,常用临床术语,中药临床试验术语标准化数据库 基于电子CRF的标准化数据库 中药临床安全性评价术语编码数据库,搭建了中药临床药效评价硬件和软件技术平台，并已用于多中心临床研究,建立临床信息采集质量控制体系,质量控制规范,初步建立,中医四诊信息术语规范,中医四诊信息采集规范,中成药疗效评价中质量控制
3、规范的建立,如何客观反映中药干预的效应？ 研究中风病证候评价量表,如何将患者感受纳入临床疗效评价中？ 研究中风病PRO量表,如何提高证候诊断的一致性? 建立中风病证候要素诊断量表,提高辨证 一致性客观反映 中医药疗效,诊断与评价量表的研制,证候要素诊断量表研制 - 临床信息采集与专家问卷同步进行,临床信息采集,专家问卷,缺血性中风 1023例 14880例次,量表条目,量表权重,210位 专家共识,四诊/量表 理化/影像,诊断条目池,量表条目,量表权重,诊断界值,专家调查 数据,临床四诊 信息数据,第一轮专家调查问卷,第二轮专家调查问卷,诊断条目池,临 床 采 集,交集,一致性 检验,量表诊断
4、学试验,缺血性中风证候 要素诊断量表,赋权方法比较内火证为例,量表条目提取方法,中风病证候要素诊断量表 （2008年）,中风病辨证诊断标准 （1994年）,中风病证候要素专家经验判断表,4+1模式,第一轮：21省市/23家单位/849例 第二轮：9省市/10家单位/204例急性期、恢复期,证候要素诊断量表临床验证 - 创立4+1模式,94标准与08量表诊断性试验指标比较,缺血性中风证候要素诊断量表临床验证结果,诊断与评价分开提高诊断正确率 覆盖时点延伸到恢复期,证候要素诊断量表推广验证,63家脑病中医重点专科协作组单位，在临床诊疗方案验证中，共纳入880例。,证候评价内涵的界定,证候诊断,?,
5、程度重,程度轻,诊断成立,不成立,证候评价,“是”与“否”的判断,对证候轻重程度的具体测量， 是“量”的判断,“证候评价”界定为是一种对证候轻重程度的标准化、定量化的评定,国家科技重大专项,国家973计划,证候评价内涵的界定,证候评价量表的解构,量表条目池的建立 及可操作性条目的设计,量表条目的筛选,量表信度、效度、反应度测评,12家脑病中医重点专科协作组单位共完成了600例患者与证候评价量表相关的临床信息采集，通过量表条目筛选对条目池进行完善，制定了中风病证候要素评价量表。,中风病证候要素评价量表研制,中风病证候要素评价量表研制临床信息采集过程,中风病证候要素评价量表研制临床信息采集表,截止
6、至2012年1月12日12家临床研究中心共回收600份病例报告表，应用sq17软件剔除不符合条件的65例130例次数据,中风病证候要素评价量表研制,克朗巴赫系数法,区分度法,相关系数法,经典测量理论,项目反应理论,项目信息函数,区分度参数a,项目特征曲线,中风病证候要素评价量表研制,心理测量学,克朗巴赫系数,标准关联效度,反应度,评价多个调查项目和谐水平的信度指标,较满意的信度、效度、 反应度,信度、效度、反应度考评,量表条目筛选方法,量表初稿,条目池,现场调查,中风病PRO量表 （终稿）,考评,培训调查员,制定调查手册,制定填表说明,确定条目反应尺度,基于中风病患者报告的临床结局评价量表研制
7、,2009.112010.2通过对国内13家医院的380例患者进行基于患者报告的结局评价（PRO）量表现场施测，考评量表初稿的性能。其中361例完成了先后两次量表测评。,效度,信度,反应度,统计分析结果：,良好的,基于中风病患者报告的临床结局评价量表临床验证,PRO量表培训,12家临床研究中心 共纳入480例 其中453例完成先后两次量表测评,PRO量表测评,临床研究数据采集与管理系统,良好,基于中风病患者报告的临床结局评价量表临床验证,测评所需时间短，减轻了患者的负担本量表平均完成时间为13.1分钟，而SS-QOL平均完成时间为18.5分钟，二者有显著差异,条目数相对较少，问题简单易懂，便于
8、临床应用 本量表包含4个维度36个条目，而SS-QOL虽包含13个维度50个条目，某些条目代表性却不强,更加贴近中国国情本量表从研制到临床验证一直关注的是中国病人，SS-QOL则是国外量表的译本，有些条目并不是中国病人关注的重点,与SS-QOL相比本量表的优点在于,基于中风病患者报告的临床结局评价量表与SS-QOL的比较,基于中风病患者报告的临床结局评价量表特点,基于中风病患者报告的临床结局评价量表（PRO）,中风病证候要素评价量表,缺血性中风证候要素诊断量表,下肢动脉硬化闭塞症无溃破患者证候要素诊断量表（fortaine分期1-3期） 下肢动脉硬化闭塞症已破溃患者证候要素诊断量表（forta
9、ine分期4期）,专家审定会,国家药监局新药审评中心 中华中医药学会内科分会,国家版权局,量表的被认可程度,证候量表研制方法的推广应用,针对证候的中药临床药效评价方法探讨,安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中 心、平行对照临床研究,不同类别中药疗效评价方法的探讨,病证结合模式：证候阶段性评价、动态评价 证病结合模式：不同疾病共性证候的评价,针对证候的中药临床药效评价的示范性研究,方案顶层设计伦理审核,注册,方案培训、实施、质控,-安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中心、平行对照临床研究,28,实用性随机、对照、多中心,对照组 内科基础治疗,0 48h 7d 14d 随访期
10、90天,中风急性期患者,试验组 内科基础治疗+安宫牛黄丸,证候评价,疗效 评价,安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中心、平行对照临床研究,证候动态评价、阶段性评价 缺血性中风证候要素诊断量表 中风病证候要素评价量表,神经功能缺损、生活能力 基于中风病患者报告的临床结局评价量表,疾病评价,安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中心、平行对照临床研究,中风病急性期发病7天内痰热证证候变化趋势图,组间发病48小时与发病第7天痰湿证、内火证分值降低程度比较,发病48小时至发病第7天，试验组痰湿证、内火证证候分值降低程度明显,真实世界条件下的中药临床药效评价方法,松龄血脉康胶囊治疗原发性
11、高血压实用性医院登记临床研究,反复发作性疾病的中药临床药效评价方法,正天丸治疗偏头痛的多中心、安慰剂对照研究 正天丸治疗偏头痛的多中心、阳性药物对照研究,针对基本病机的中药临床药效评价方法,华佗再造丸治疗脑梗死恢复期有效性和安全性 临床评价再研究,基于临床实践的中药临床药效评价方法探讨,组成 桃红四物汤、鸡血藤 麻黄、白芷、防风、独活、羌活、细辛 附片、钩藤 功能主治 疏风活血，养血平肝，通络止痛，用于外感风邪、瘀血阻络、血虚失养、肝阳上亢引起的偏头痛、紧张型头痛、神经性头痛等 适应证候 广泛 不明确,正天丸临床评价研究案例,方案设计依据,Guidelines For Controlled T
12、rials Of Drugs In Migraine: Second Edition 国际头痛疾病分类第二版 ICHD2 偏头痛循证指南 头风病证候诊断标准正天丸的功能主治,方案设计,类型 多中心、随机、双盲、安慰剂对照 分组及比例 随机分为治疗组与对照组，两组比例1:1 随机化 区组化中央随机,研究流程图,当天,4周,8周,12周,16周,基线期,治疗期,随访期,第1次发药,第2次发药,合并用药,头痛不能耐受，可服用止痛剂，详细记录服用时间、用量、头痛程度和持续时间合并疾病如高血压等必须服用的药物可继续服用，须记录药名、用量、使用次数和时间等,病例选择,诊断标准国际头痛疾病分类第2版 无先兆
13、的偏头痛有典型先兆的偏头痛,纳入标准,符合偏头痛诊断标准(无先兆或有典型先兆) 年龄18-65岁首次发病年龄50岁病程1年近3个月来，未服用过预防偏头痛发作的药物且每4周头痛发作26次,排除标准,服用止痛药10天/月者 正天丸或正天胶囊无效或过敏者 入组前3个月内使用过抗精神病药或抗抑郁药者 酒精或其它药物滥用者,合并心血脑血管、肝肾造血系统等严重原发性疾病者 精神病患者 头痛作为高血压、脑外伤等器质性病变症状出现者 妊娠或哺乳期妇女 其他特殊类型的偏头痛,观察与评价指标,结局指标 主要结局指标：头痛发作次数、头痛发作天数、头痛发作次数/天数减半率 次要结局指标：伴随症状的改善情况 混杂因素
14、安全性指标 血常规、肝肾功能、不良反应,头痛发作减半率组间比较,随访时，头痛发作次数减半者人数组间比较差异具有统计学意义，正天丸组优于安慰剂组,头痛发作天数组间比较,天,头痛发作天数混合线性模型比较,P=0.0110.05,且组别的系数估计值为-0.606，说明正天丸在减少头痛发作天数方面优于安慰剂。,固定效应的系数估计结果,头痛发作次数组间比较,次,头痛发作次数混合线性模型,Model for headache frequency,P=0.0310.05且组别的系数估计值为-0.29，说明正天丸在减少头痛发作次数方面优于安慰剂,固定效应的系数估计结果,伴随症状积分组间比较,组间比较 基线比较：两组间伴随症状总积分方差分析无显著差异；疗效比较:治疗8周后，治疗组改善优于对照组，差异具有统计学意义,46,谢谢！,
