1、TPO促进重型再障造血恢复 安全 有效,再障概述 TPO促进造血的作用机制 TPO在重型再障（SAA）中的应用,目 录,再障的流行病学,获得性AA的发病年龄有两个高峰，一个是1529岁，另一个为 60岁，男女无区别1。 中国20 世纪80 年代的资料显示，仅有 60岁1个高峰。,1.Mary JY, et al. Blood. 1990;75(8):1646-1653,男 性,女 性,年 龄,年 龄,再障的发病机制,3.Young NS, et al. Blood.2006;108(8):25092519.,2.Young NS.Hematology Am Soc Hematol Educ P
2、rogram.2013;2013:76-81.,再障的临床表现,贫血,出血,感染,再障临床表现主要为贫血，出血，感染临床表现的轻重取决于三系减低的程度，也与临床类型有关,贫血：多有明显乏力，头晕，心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善 出血：出血部位广泛，除体表出血外，常有深部脏器出血，可危及患者生命 感染：以口咽部感染，肺炎，皮肤疖肿，肠道感染，尿路感染较常见，严重者可发生败血症，感染往往加重出血，常导致患者死亡。,非重型再生障碍性贫血（NSAA） 不符合SAA和VSAA标准的AA患者,重型再生障碍性贫血（SAA） 骨髓增生低下（小于正常的25%，或为正常的25%-50%但残存造血细胞30%
3、） 满足以下两项：中性粒细胞0.5109/L，血小板20109/L，网织红细胞20109/L,极重型再生障碍性贫血（VSAA） 符合SAA标准，但 中性粒细胞0.2109/L,5.Camitta BM,et al. Blood, 1975, 45（3） :355-363.,再障严重程度分型,4.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中华血液学杂志,2017,38(1):1-5,一旦确诊，应明确疾病严重程度，尽早治疗,再障的治疗原则,其他 大剂量CTX 尚不支持用于初治或复治SAA 早期死亡多、深部真菌感染多、成分输血多、抗生素花费大 MMF ：对难治性AA无效 FK506：初步效果可，值
4、得探索 雷帕霉素：初治不好，难治正在进行 CD52单抗：二线方案,2016版英国指南SAA治疗原则,6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207,4.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中华血液学杂志,2017,38(1):1-5,AA诊断与治疗中国专家共识（2017版）,法国马ATG 10-15mg/kgd，德国兔ATG 3-5mg/kgd，疗程5天，中国猪ATG 20-30mg/g.d,用前做过敏试验。无年龄限制，但老年需评估合并症,速发型过敏反应包括发热、寒战、皮疹、高血压、体液潴留等 血清病多于7-14天出现，表
5、现为关节痛、肌痛、皮疹、发热、轻度蛋白尿等,ATG+CsA 总反应率60%-80%，5年生存率75%-85% ATG+CsA合用的总反应率及无事件生存率显著优于单用ATG,至少3-4月起效，CsA应长期应用并缓慢减量，可降低复发（30%10%） 无效或复发者（至少观察6月）可予第2次甚至第3次ATG（换ATG种属）治疗,雄激素：基础用药；康立龙、安雄等 、GM-csF、G-CSF可协同免疫抑制提高早期疗效，不增加远期克隆病变，并可减少复发；EPO、G-CSF、GM- CSF、EPO、TPO可提高免疫抑制治疗AA的疗效,反应率,过敏反应,用法,促造血治疗,减药及复发,IST+促造血,再障的治疗,
6、6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207.,再障概述 TPO促进造血的作用机制 TPO在重型再障（SAA）中的应用,目 录,血小板生成素(TPO)在肝脏中产生，是巨核细胞增殖和分化的主要调节者。 TPO 还可以作用于更原始的造血干细胞,TPO在SAA中应用的作用机理,TPO在SAA中应用的作用机理,9.de Graaf CA, et al. Cell Cycle,2011,10(10):1582-1589,TPO不但特异性刺激巨核系成熟分化，还能作用于更早期的CD34+细胞，从而促进红系和髓系干/祖细胞增殖。,8.Zeigl
7、er FC，et al.Blood,1994,84(12):4045-4052,虽然AA患者体内TPO水平远高于正常，但TPO及TPO激动剂治疗仍然有效，有学者推测在干/祖细胞池萎缩造血压力明显加大基础上，针对残存造血细胞而言，增高的内源性TPO仍可能相对不足，因此超生理量的rhTPO及TPO受体激动剂可能在SAA发挥治疗作用。,7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,再障概述 TPO促进造血的作用机制 TPO在重型再障（SAA）中的应用,目 录,重组人血小板生成素对重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗近期疗效的影响,张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 3
8、6（3）:181-185.,研究设计 回顾性分析患者特征 初治SAA 患者给药方案 IST + rhTPO（40例）IST: rATG 3.003.75 mg/kg/d或 p-ALG 20 mg/kg/d x 5d CsA 全血谷浓度 200400 g/LrhTPO: ATG/ALG输注结束后14 d开始, rhTPO 15000 U/d，皮下注射，隔日1次 ，共 14次IST（同期对照，40例） 观察指标 近期疗效 安全性,10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185.,IST：免疫抑制治疗 ATG/ALG：抗胸腺/淋巴细胞球蛋白 CsA:环孢素A,1、共入
9、组80例SAA患者，临床特征无差异,结果,10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185.,2、血液学反应率高：TPO组3/6个月HR分别为75%和77.5%,结果,3、脱离PLT输注率高：TPO组3个月脱离PLT输注率达80%,P=0.022,P=0.025,3个月,6个月,P=0.058,P=0.033,P=0.019,P=0.005,P=0.006,10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185.,5、安全性好：不良反应轻微、未见克隆性血液学转化，无骨髓纤维化,4、应用 rhTPO 为影响 3 个月疗效的独立预后因素,结果,
10、10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185.,小 结,疗效确切 TPO可提高SAA的IST 血液学反应率，加快血小板恢复 安全性良好 不良反应轻微 未见克隆性血液学转化 未见骨髓纤维化,10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185.,比较不同重组人TPO方案联合免疫抑制治疗对重型再生障碍性贫血近期疗效的影响,周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,研究设计 回顾性分析患者特征 61例SAA，其中IST联合rhTPO连续给药组（18例）、 IST联合rhTPO间日给药组（43例）给药方法 连续给药
11、组：rhTPO于IST后第14天首次给药，1次/d，共28次 间日给药组： rhTPO于IST后第14天首次给药，隔日1次，共14次观察指标 血液学反应；脱离血小板输注的时间等,7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,1、连续组3个月时的GPR+CR率更高： 38.9% vs 9.3%,2、连续组8周时的脱离PLT输注率更高： 88.9% vs 48.8%,结果,3个月疗效,P=1.00,P=0.002,P=0.011,P=0.02,P=0.935,不同rhTPO方案组患者早期疗效比较,6个月疗效,P=0.154,P=1,P=0.27,P=0.59,P=0.5
12、25,不同rhTPO方案组患者rhTPO治疗后脱离血制品输注情况比较,治疗后4周,治疗后8周,P=0.736,P=0.683,P=0.519,P=0.003,7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,结果,3、连续组6/8周时的PLT输注量降低： 6W：0.06U vs 1.07U 8W：0.06U vs 0.74U,4、TPO连续组较隔日组促进SAA造血恢复和减少PLT输注依赖更为有效,7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,5、连续应用不增加住院费用,结果,住院治疗总费用（元）,P=0.355,日均费用（元）,P=0.152
13、,7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,每日1次较隔日1次应用rhTPO促进SAA造血恢复和减少血小板输注依赖更为有效,小 结,rhTPO连续给药较间日给药更为有效,注射局部轻微疼痛 无因AE终止治疗者 未见血栓事件 未见网状纤维和胶原纤维增生,不增加治疗费用,连续给药治疗不增加日均治疗费用及住院总费用,耐受良好,7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,Recombinant Human Thrombopoietin Treatment Promotes Hematopoiesis Recovery in Patients
14、with Severe Aplastic Anemia Receiving Immunosuppressive Therapy,Huaquan Wang ,Zonghong Shao, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,研究设计 回顾性分析患者特征 SAA 患者给药方案 IST + rhTPO（40例）IST: r-ATG 5mg/kg/dx 5d CsA 全血谷浓度 200400 g/LrhTPO: 15000 U/d，皮下注射，3/周 血小板计数正常时停药（PLT100x109/L）平均给药时间7.8个月（1.1-
15、34个月）IST（同期对照，48例） 观察指标 疗效 安全性,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,结果,1、rhTPO可促进骨髓巨核细胞恢复，治疗组3/6/9个月时的骨髓巨核细胞数均高于对照组 2、rhTPO治疗可显著缩短SAA患者脱离血小板输注时间 3、rhTPO治疗可显著提高SAA患者6个月脱离红细胞输注比例 4、rhTPO治疗可促进红系恢复，显著提高SAA患者3个月时循环网织红细胞比例 5、rhTPO不增加克隆性血液学转化及骨髓纤维化风险,11.Huaquan, et al. BioMed
16、Research International. 2015,2015:597293,小 结,TPO能提高IST的有效率。 TPO能促进AA骨髓的恢复。 安全性良好,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,总结,rhTPO可显著提高SAA患者IST治疗的有效率，且连续给药方式疗效更佳。 rhTPO能有效促进AA患者的造血恢复，使SAA患者获得更快更好的巨系和红系造血恢复。 rhTPO可缩短SAA患者脱离血小板输注时间。 rhTPO治疗安全性良好，患者易耐受。,推荐治疗方案：,rhTPO 给药时机： 于IST治疗（ATG/ALG输注） 结束后14 d开始给药； rhTPO给药剂量： 15000 U/d，皮下注射，每日1次 ，连续治疗28天，如经济条件许可延长给药时间 停药指征： 治疗过程中，排除血小板输注的因素，当血小板连续两次（非同一天）100109 /L 时停用 rhTPO。,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,8.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209,10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185,有 效,安 全,
