1、1.IMS Health, NPA Monthly, TRxs, October 2006 March 2016.,治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现， 21世纪初DPP-4抑制剂类问世,2. 郭立新.临床药物治疗杂志.2015;13(3):18-22. 3.周映红等.中国药科大学学报.2008;39(5):385-391.,基于肠促胰素的2型糖尿病治疗策略,GLP-1受体激动剂（肠促胰素类似物）目的:增加血浆中激动剂至药理浓度范围 GLP-1类似物 DPP-4抑制剂：（肠促胰素增强作用）目的：防止内源性释放的肠促胰素水解，增加活性肠促胰素的血浆浓度,增加糖尿病患者GLP-1的作用,2型糖尿病患
2、者的GLP-1分泌受损，天然GLP-1的半衰期短 注射剂型增加半衰期更久的GLP-1类似物 口服剂型阻断降解GLP-1的酶DPP-4,GLP-1类似物/受体激动剂,GLP-1类似物/受体激动剂通过激动GLP-1受体，增加外源性GLP-1浓度而发挥降低血糖的作用，其作用也是葡萄糖依赖性 目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽(百泌达）和利拉鲁肽（诺和力），均需皮下注射 GLP-1受体激动剂有显著的降低体重作用，单独使用不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应（如：恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻。 单药/联合二甲双胍
3、，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37 安全性良好，低血糖少，不增加体重38 一天一次，用药方便39 全球广泛应用，经验丰富1,捷诺维 (西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性,6,1. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. 2. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441. 3. Duez H, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(7):823-832. 4. Ahrn B. Current Enzyme Inhib
4、ition. 2005;1:65-73. 5. Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514.,DPP-4抑制剂的上市信息,7,FDA = 美国食品药品监督管理局，EMEA = 欧洲药物管理局，CFDA = 中国国家食品药品监督管理总局 8. 磷酸西格列汀片说明书2013版 9. http:/ 10. http:/ 11. 利格列汀片说明书 (http:/www.boehringer- 12. http:/ 13. http:/www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/
5、2006/ucm108770.htm 14. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000722/human_med_000865.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 15. http:/ 16. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000771/human_med_000803.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 17. http:/
6、www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/2006/ucm174780.htm 18. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001039/human_med_000947.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 19. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2011/ucm253501.htm 20. http:/www.ema.eu
7、ropa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002110/human_med_001482.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 21. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336942.htm 22. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002182/human_med_001696.jsp&mid=WC0b
8、01ac058001d124,DPP-4抑制剂,对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力安全性,一项为期18周针对530名2型糖尿病患者的研究显示24,b：,西格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期11周针对103名2型糖尿病患者的研究显示5,23,a： 持续平稳抑制DPP-4酶24小时高达97%,HbA1c基线平均值 8.7% 8.5%,单药治疗,联合二甲双胍治疗 (进一步降低),主要研究终点结果：在符合试验方案人群中，治疗7天后，西格列汀100mg组（n=26）、200mg组（n=28）和安慰剂组（n=30）的24小时加权平均血糖分别为159.0mg/dL、169.1mg/dL和20
9、0.9mg/dL。,一项为期24周针对395名2型糖尿病患者的研究显示25,c：,P0.001,P0.001,5. Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514. 23. Electronic supplementary data published in conjunction with Alba M, Sheng D, Guan Y, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514. 24. Mohan V, et al. Diabetes Res Clin Pract. 20
10、09;83(1):106-116. 25. Yang W, et al. J Diabetes. 2012;4(3):227-237.,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 *研究人员校正了样本稀释效应。5 这项在2型糖尿病患者中开展的研究仅测量了DPP-4酶抑制的谷值，因此，研究人员对6名健康受试者口服单剂量西格列汀100mg的数据进行了校正，并获得了DPP-4酶抑制曲线，结果显示西格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用在两种人群中相似。23 研究设计：a. 一项多国家参与的随机、双盲、三阶段交叉研究，共纳入103名30-65岁的2
11、型糖尿病患者。研究人员将三种治疗方案（西格列汀100 mg qd、西格列汀200 mg qd、安慰剂）任意组合，分成6个队列，患者随机进入一个队列接受治疗，每个阶段为期1周，两个阶段之间洗脱4周。治疗结束后的24小时内，研究人员在不同的时间点采集患者血样，以测定24小时加权平均血糖（主要终点）。DPP-4酶活性于谷值时评估。 b. 一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入530名来自中国、印度和韩国的18岁的2型糖尿病患者（HbA1c 7.5-11.0%）。患者随机接受西格列汀100 mg qd（n=352）或安慰剂（n=178）治疗18周。研究的主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。 c.
12、 一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入395名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c 7.5-11.0%）。患者在二甲双胍（1000或1700mg/日）基础上加用西格列汀100 mg qd（n=197）或安慰剂（n=198）治疗24周，研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。,一项为期24周针对438名2型糖尿病患者的研究显示28,b：,维格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期8周针对16名2型糖尿病患者的研究显示26,27,a： 维格列汀对DPP-4酶活性的抑制,26. He YL, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47(5):6
13、33-641. 27. Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1):7-18. 28. Pan C, et al; Institution Investigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744.,联合二甲双胍治疗 (进一步降低),HbA1c基线平均值 8.1%,P0.001,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 研究设计：a. 一项单中心、随机、开放性、安慰剂对照、七阶段交叉研究，共纳入16名30-70岁的2型糖尿病患者。患者随机接受
14、安慰剂、维格列汀10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg治疗，用药后进行30分钟的75g口服糖耐量测试。血浆DPP-4活性为主要药效学终点。 b. 一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入438名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c 7.5-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日2次维格列汀50mg（n=146）、每日1次维格列汀50mg（n=148）或安慰剂（n=144）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。,沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期2周针对40名2型糖尿病患者和一项为期2周针对50名健康
15、受试者的研究显示29,a： 沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用,29. Tahrani AA, et al. Adv Ther. 2009;26(3):249-262. 30. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275. 31. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224.,HbA1c基线平均值 8.1% 7.9%,单药治疗,联合二甲双胍治疗(进一步降低),一项为期24周针对568名2型糖尿病患者的研究显示30,b：,一项为期24周针对570名2
16、型糖尿病患者的研究显示31,c：,P0.0001,P0.0001,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 研究设计：a. 两项为期2周的随机、双盲研究探索了沙格列汀的药代动力学和药效学特性。第一项研究共纳入40名2型糖尿病患者，接受沙格列汀2.5-50mg每日1次或安慰剂治疗；第二项研究共纳入50名健康受试者，接受沙格列汀40-400mg每日1次或安慰剂治疗。 b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入568名18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c 7.0-10.0%）。患者随机接受每日1次沙格列汀（n=28
17、4）或安慰剂（n=284）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的绝对变化。 c. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入570名18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c 7.0-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日1次沙格列汀5mg（n=283）或安慰剂（n=287）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。,利格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期12天针对472型糖尿病患者的研究显示32,a： 利格列汀对DPP-4酶的抑制作用,一项为期24周针对192名2型糖尿病患者的亚组分析显示33,b：,32
18、. Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786-794 33. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. Epub ahead of print,联合二甲双胍和磺脲类治疗 (进一步降低),HbA1c基线平均值 8.14%,P0.0001,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 研究设计：a. 一项在两个医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入47名21-65岁的男性2型糖尿病患者。研究为期12天，包括4个利格列汀剂量
19、队列，每个队列12名患者，其中9名患者接受利格列汀（1mg、2.5mg、5mg或10mg qd），3名患者接受安慰剂治疗。治疗前1天，利格列汀5mg队列中1名患者在口服糖耐量测试期间血糖水平升高，于治疗第一天用药前退出研究。研究旨在探索利格列汀不同剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。 b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究的中国亚组分析，共纳入192名18-80岁的2型糖尿病患者（HbA1c 7.0-10.0%），患者在二甲双胍和磺脲类基础上加用每日1次利格列汀5mg（n=144）或安慰剂（n=48）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。,一项为期
20、16周针对506名2型糖尿病患者的研究显示35,36,b：,阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期14天针对56名2型糖尿病患者的研究显示34,a： 阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用,34. Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30(3):499-512. 35. http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125 36. http:/ www.clinicaltrials.gov/ct2/show/
21、results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt,P0.001,第一天给药后时间 (h),对DPP-4酶的抑制 (%),P0.001,阿格列汀25mg/日单药治疗,阿格列汀25mg/日 联合二甲双胍治疗 (进一步降低),主要研究终点结果： 阿格列汀25mg/日 (n=15)、100mg/日 (n=14)、400mg/日 (n=15)治疗14天后，餐后4小时血糖较基线的变化与安慰剂 (n=11)的组间差异分别为： 早餐 -39.9mg/dL (P=0.008)、-48.6mg/dL (P=0.002)和-68.3*
22、mg/dL (P0.001) 午餐 -30.5mg/dL (P=0.030)、-46.0mg/dL (P=0.002)和-38.4mg/dL (P=0.009) 晚餐 -35.1mg/dL (P=0.017)、-54.7mg/dL (P0.001)和-46.2mg/dL (P=0.003) *n=13,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 研究设计：a.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入56名18-75岁的二型糖尿病患者。患者接受安慰剂、阿格列汀25mg、100mg或400mg qd治疗14天，并继续随访7天
23、。研究的主要终点为治疗期间餐后4小时血糖的平均变化。 b.一项多国家参与的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入506名18-75岁的亚洲2型糖尿病患者。患者根据原有的糖尿病治疗方案随机进入以下队列治疗16周：(1) 单药治疗队列，患者饮食和运动干预至少2个月，接受每日1次阿格列汀25mg（n=92）或安慰剂（n=93）治疗；(2) 二甲双胍基础上的加用治疗队列，患者接受二甲双胍治疗至少3个月，剂量达到稳定（1000mg/日）至少8周，加用每日1次阿格列汀25mg（n=99）或安慰剂（n=98）治疗；(3) 吡格列酮基础上的加用治疗队列，患者单用吡格列酮或接受吡格列酮联用二甲双胍治疗，剂
24、量达到稳定至少8周，加用每日1次阿格列汀25mg（n=61）或安慰剂（n=63）治疗。研究的主要终点为16周时HbA1c较基线的变化。,DPP-4抑制剂中国注册临床试验汇总,24. Mohan V, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):106-116. 25. Yang W, et al. J Diabetes. 2012;4(3):227-237. 28. Pan C, et al; Institution Investigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744. 30. Pan CY,
25、et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275. 31. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224. 33. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. Epub ahead of print 35. http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125 36. http:/ www
26、.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt,*数据为组间比较的平均差异；阿格列汀在中国人群中开展的临床试验尚未正式发表，目前尚不清楚具体的HbA1c基线值。 以上数据来自不同研究，不应直接比较。,一项在2型糖尿病患者中， 评估及比较西格列汀、沙格列汀和维格列汀的药代动力学和药效学的研究,37. Tatosian DA, et al. Diabetes Ther. 2013 Oct 26. DOI 10.1007/s13300-013-0045-8,研
27、究设计,一项开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研究 2型糖尿病患者：18-65岁，HbA1c在6.5%-10.0%之间的初治患者或药物洗脱至少6-12周 每种方案治疗5天，洗脱期10天，在治疗结束时分析DPP-4酶抑制率（谷值） 主要研究终点：第6天早上的DPP-4酶抑制率谷值,37. Tatosian DA, et al. Diabetes Ther. 2013 Oct 26. DOI 10.1007/s13300-013-0045-8,西格列汀更高效抑制DPP-4酶活性,37. Tatosian DA, et al. Diabetes Ther. 2013 Oct 26. DO
28、I 10.1007/s13300-013-0045-8,第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值 (95% CI)：西格列汀 100 mg qd (n=17) 91.7% (91.4, 92.1)；维格列汀 50 mg bid (n=17) 90.6% (88.9, 92.1)；沙格列汀 5 mg qd (n=20) 73.5% (66.6, 79.0)；维格列汀 50 mg qd (n=18) 28.9% (17.9, 38.4)；安慰剂 (n=17) 3.5% (-0.7, 7.5)。,一项在22名糖尿病患者中开展的开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研究显示：,西格列汀更持久抑制DP
29、P-4酶活性,37. Tatosian DA, et al. Diabetes Ther. 2013 Oct 26. DOI 10.1007/s13300-013-0045-8,上午给药， 下午给药（仅针对维格列汀每日2次方案） 第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值 (95% CI)：西格列汀 100 mg qd (n=17) 91.7% (91.4, 92.1)；维格列汀 50 mg bid (n=17) 90.6% (88.9, 92.1)；沙格列汀 5 mg qd (n=20) 73.5% (66.6, 79.0)；维格列汀 50 mg qd (n=18) 28.9% (17.9, 38.
30、4)；安慰剂 (n=17) 3.5% (-0.7, 7.5)。,一项在22名糖尿病患者中开展的开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研究显示：,DPP-4抑制剂,对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力安全性,事件背景,事件背景,FDA 更新的沙格列汀说明书摘要,对于有心衰风险的患者在起始沙格列汀治疗时需要平衡风险及获益。 需要在治疗过程中观察患者是否有心衰症状，并且建议有相关症状的患者立即报告。 如果心衰发展，需要对当前的治疗进行评估，并且考虑暂停沙格列汀。,FDA 更新的沙格列汀说明书摘要,在启用沙格列汀之前，患者需要被询问是否有心衰病史或心衰相关风险包括中重度的肾功能损伤。 患者一旦出
31、现心衰相关症状如呼吸困难，体重剧增或脚踝水肿等需要立即联系相关医疗提供专业人士。,DPP-4抑制剂的心血管安全性研究： 纳入患者的心血管风险情况,aMACE是CV死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的复合终点 CV = 心血管; DPP-4 = 二肽基肽酶-4; CAD = 冠状动脉疾病; CVD = 心血管疾病; PAD = 外周动脉疾病; ACS = 急性冠脉综合征; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes
32、Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascula
33、r Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. MACE = 主要不良心血管事件; UA = 不稳定性心绞痛. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:13271335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:13171326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983989.e7. 4. CARMELINA:
34、Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014.,EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究,阿格列汀,安慰剂,沙格列汀,安慰剂,西格列汀,安慰剂,R,R,R
35、,随机分组,1年,2年,3年,1.5年,2.1年,3.0年,White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.,EXAMINE、SAVO
36、R-TIMI和TECOS研究结果,1. Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. 2. White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. 3. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.,DPP-4抑制剂不增加主要心血管
37、事件【CV死亡、非致死性心梗、和非致死性卒中（TECOS还包括不稳定性心绞痛致住院）的复合终点】,西格列汀不增加心衰致住院风险,Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. Zannad F, et al; EXAMINE Investigators. Lancet. 2015 Mar 9. pii: S0140-6736(14)62225-X. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62225-X. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.,2型糖尿病伴肝、肾功能不全患者的用药推荐,8. 磷酸西格列汀片说明书2013版 9. http:/ 10. http:/ 11. 利格列汀片说明书 (http:/www.boehringer- 12. http:/ 谢 ！,
