1、晚期胃癌: 化疗联合靶向治疗的策略,刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科,晚期胃癌治疗常用的药物,FP及其替代方案,FP +,那个方案更适合我们面对的患者？,2006ASCO(NO.LBA4017),H+CT组和CT组ORR分别是47.3%和34.5%(p=0.0017) , mOS分别是13.5和11.1个月(p=0.0048） 亚组分析: HER2过表达患者mOS为16.0 (HR=0.65),NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌,靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗ToGA试验,Trastuzumab: 8 mg/kg 6 mg/kg q3w PD,20
2、10 Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 ASCO Annual Meeting,TOGA研究生活质量评估,2010 Gastrointestinal Cancers Symposium,曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。,ToGA研究的启示（1）,曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用 最佳配伍化疗方案？ ToGA研究中绝大多数患者接受卡培他滨+顺铂（XP）的治疗 氟尿嘧啶类+铂更好？缺乏证据 曲妥珠单抗长期持续应用多长时间？,ToGA研究的启示（2）,明确的靶向药物优势人群HER2过表达 胃
3、癌HER2检测流程与诊断的标准化 胃癌异质性明显，HER2分布不均匀 形成U型(基底和侧面)不完整膜染色 ICH判断结果受人为因素影响较大,ToGA研究的启示（3）,存在靶分子之外的影响疗效的分子耐药机制及疗效预测标志物 近半数的HER阳性的患者曲妥珠单抗治疗无效 寻找更为敏感的疗效预测指标分子靶点与临床和病理特征的关系Lauren type 肠型更有效？病理类型,Cetuximab治疗胃癌的现状,CetuximabXP (期试验 EXPAND研究) 正在进行中,Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI,疗效预测：Cetuximab与组织学类型,
4、ORR与组织学类型分层分析,Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.,结论：组织学类型不能预测Cetuximab的疗效,Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI,疗效预测：Cetuximab与EGFR表达和皮疹的关系,Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.,结论：EGFR的表达和皮疹的发生不能预测Cetuximab的疗效,ORR与EGFR表达和皮疹的关系,Phase II AIO study: cetuximab + OXA/5FU+FA,疗效预测：Cetuxima
5、b与EGFR表达,32例进行了K-ras的检测，仅有1例发生突变(3%) 42例进行了EGFR的检测，EGFR表达率为60%,EGFR的表达与疗效的关系,结论：EGFR的表达不能预测Cetuximab的疗效,Lordick F, et al. Br J Cancer 2010;102:500-5.,意大利对44例肿瘤标本进行KRAS和BRAF突变检测，分析cetuximab一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值 Cetuximab+FOLFIRI (FOLCETUX Study)-13例Cetuximab+DDP+Doc (DOCETUX Study)-31例 KRAS和BRAF突变率分别为11.4%
6、(5/44) 和2.3%(1/44)，且两者突变相互排斥 KRAS和BRAF突变与ORR和OS无相关性 晚期胃癌中KRAS和BRAF突变率低于结直肠癌CRYSTAL研究中KRAS突变率35.6% 结论：KRAS和BRAF突变不能预测Cetuximab的疗效,2009 ASCO Annual Meeting,疗效预测：Cetuximab 与 KRAS or BRAF？,分子标志和疗效的单变量分析,Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.,Phase II study: cetuximab + mFOLFOX6 可评价疗效的38例患者，均无EGFR扩
7、增和K-ras突变,Cetuximab疗效预测探索中前行,Cetuximab疗效预测的趋势： 多个分子标志联合分析,究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？ 免疫组化表达EGFR并且血清EGF和TGF-低水平的11例患者中RR达100%，其余27例患者的RR为37.0% (P0.001). 8例基线时EGFR表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展后，有7例患者血清配体水平升高。 结论：表达EGFR并且血清配体低水平的患者从 cetuximab联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。,Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.,Bevacizumab与不
8、同化疗方案联合,AVAGAST研究：BevacizumabXP 2010ASCO报告,Gefitinib and Erlotinib：TKI单药治疗,吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳，但埃罗替尼治疗GEJ腺癌显示出较好的疗效。,Erlotinib+mFOLFOX6,Erlotinib治疗食管(Eso)/食管胃结合部(GEJ)腺癌疗效较好，但对于远端胃癌疗效欠佳。 Erlotinib+mFOLFOX6一线治疗Eso/GEJ腺癌, n=30 ORR达50% (14例PR,1例CR); SD达40% (12/30)中位随访7.5个月，mOS为11.0个月 耐受性良好 试验对KRAS, BRAF,
9、EGFR突变情况和HER2的扩增与疗效的关系进行了研究进行中 入组患者特点：近端上消化道肿瘤 (弥漫性胃癌多发) ErlotinibLauren type？,2010 Gastrointestinal Cancers Symposium,多靶点TKI：Sorafenib,Sorafenib+DOC+DDP一线治疗胃食管腺癌, n=44 Sorafenib 400 mg bid orallyDocetaxel 75 mg/m2 d1; Cisplatin 75mg/m2 d1every 21 days 疗效评价：RR为38.6%(17/44)；CR2.3%(1/44)mPFS为 5.8m，mOS
10、为14.9m 耐受性尚可 索拉非尼联合多西他赛+顺铂治疗晚期胃癌安全有效。,2008 ASCO Annual Meeting,胃癌分子靶向治疗: 任重道远,分子靶点检测的方法与诊断的标准化 疗效预测指标 HER2的扩增 KRAS, BRAF, EGFR突变情况 血清EGF和TGF-水平 胃癌的异质性，肿瘤不同部位(近/远胃端)对靶向治疗的反应 最佳配伍的化疗方案 安全性：消化道出血，胃肠穿孔 多靶点阻断肿瘤生长 期临床研究太少,小结：化疗联合靶向药物的策略 基于证据的个体化治疗,氟尿嘧啶类： TS, DPD, TP 铂类： ERCC1, XRCC1, GST 蒽环类： P-gp, PI3K/AKT 紫杉类：-tublin 单抗类： Her-2, EGFR, K-RAS, BRAF, VEGF, FCR 影响药物毒性的遗传学P450,Lauren type Intestinal typeHelicobacter pylori感染胃体和胃窦部 萎缩性胃炎-肠上皮化生 老年人多见diffuse type 分化不良 近胃端 年轻男性肥胖者 预后不良,?,谢 谢,谢谢大家！,
