1、哮喘/COPD的诊治新进展,正常纤毛的状态和结构,COPD纤毛表现,哮喘的纤毛表现,支气管炎的纤毛表现,炎症,粘液纤毛功能受损，导致炎症的恶性循环,细菌感染或感染加剧,粘液纤毛清除功能及结构受损,分泌物流变学与性质病理性变化,通气不良及分泌物受阻,粘液淤积,粘液表面酸碱度改变,哮喘的定义,支气管哮喘 是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的 慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等状，多在夜间和/或凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的通气受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解，此种症状还伴有气道反应性增高。,正常人的呼吸道,哮喘患者的呼吸道,
2、嗜曙红细胞,肥大细胞,过敏原,Th2 细胞,哮喘发病机制,血管舒张 新血管形成,血浆渗出 水肿,嗜中性粒细胞,粘液腺 分泌过多 增生,痰栓,巨噬细胞,支气管痉挛 肥大/增生,胆碱能 反射,上皮脱落,上皮下 纤维化,激活感觉神经,激活神经,Barnes PJ (2001),气道炎症,- 多种炎性细胞参与气道炎症：嗜酸细胞， 中性粒细胞，肥大细胞，淋巴细胞； - 活化的炎性细胞数量在哮喘患者甚至在较稳定和无症状患者的气道中都有增加； - 嗜酸细胞是最重要的炎性细胞之一,抗炎治疗是控制哮喘的关键,糖皮质激素,结构细胞,炎症细胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细
3、胞,气道平滑肌,腺体,细胞因子 炎症介质, 渗漏, 受体, 腺体分泌, 数量 （凋亡）, 细胞因子, 数量, 细胞因子, 数量,哮喘长期管理目标(2002年GINA),最少或没有症状，包括夜间症状 最少的哮喘发作 没有因急诊去看病或去医院 最低限度地需要快速缓解药物2激动剂治疗 体力活动和运动不受限 肺功能接近正常 最少或没有药物副作用,哮喘的严重度分级（2002年GINA）,第级 间歇发作* 出现症状小于每周1次； * 短暂加重； * 夜间哮喘症状每月小于2次； * PEF或FEV1大于/等于80%预计值、PEF变异率小于20%,治疗：不需药物治疗,哮喘的严重度分级（2002年GINA）,第
4、级 轻度持续* 症状大于/等于每周1次，但小于每天1次； * 加重可影响活动和睡眠、夜间哮喘症状大于每月2次； * PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF变异率20-30%,级轻度持续哮喘的治疗,每天控制用药 （500ugBDP或相当剂量激素）,其他治疗选择 缓释茶碱 或色甘酸钠 或白三烯拮抗剂,哮喘的严重度分级（2002年GINA）,第级 中度持续* 每日有症状； * 加重影响活动和睡眠； * 夜间哮喘症状大于每周1次； * PEF或FEV1大于60%，小于80%预计值，PEF变异率大于30%,级中度持续哮喘的治疗,每天控制用药 其他治疗选择吸入激素（200-1000 吸入激素(20
5、0-1000ugBDPugBDP或相当剂量）加 或相当剂量）加缓释茶碱长效吸入2激动剂 - 吸入激素(200-1000ugBDP或相当剂量）加长效口服2激动剂- 吸入激素(200-1000ugBDP或相当剂量）加白三烯拮抗剂 - 吸入激素(1000ugBDP或相当剂量）,哮喘的严重度分级（2002年GINA）,第级 重度持续* 每天有症状； * 哮喘频繁加重； * 夜间症状频繁； * 体力活动受限； * PEF或FEV1小于60%预计值，PEF变异率大于30%,级重度持续哮喘的治疗,每天控制用药 吸入激素（1000ugBDP 或相当剂量）加吸入型长 效 2受体激动剂,其他药物治疗必要时可加以下
6、一种或多种药物：缓释茶碱白三烯拮抗剂长效口服2受体激动剂口服激素,COPD的定义,COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。,COPD并不包括导致不可逆性气流受限的其他疾病，如：支气管扩张症、肺囊性纤维化、肺结核或哮喘，除非这些病与COPD重叠存在。,慢性支气管炎,肺气肿,COPD,气流阻塞,支气管哮喘,1,3,2,4,6,5,COPD内涵示意图,正常气道和肺组织,COPD的气道和肺组织,COPD的发病机理,COPD的特征是累及气道、肺实质以及 肺血管的慢性炎症 肺蛋白酶和抗蛋白酶的失衡以及氧化应激是COPD发病的另
7、外两个重要途径 吸入有害颗粒和气体（吸烟可导致炎症和直接损害肺组织） 其他的危险因素,蛋白酶,蛋白酶抑制剂,T淋巴细胞 （CD8+）,吸烟 O2 / H2O2 / HO,肺泡巨噬细胞嗜中性粒细胞化学趋动因子 白介素 （IL-8）白三烯（LTB4）,嗜中性粒细胞,嗜中性细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶,-抗胰蛋白酶缺乏 SLP1 TIMPS,肺泡壁破坏 （肺气肿）,粘液分泌亢进 （慢性支气管炎）,COPD的发病机制,吸烟烟雾,巨噬细胞,多形核细胞,氧自由基,铁,一氧化氮,氧化作用增强,宿主防御异常 （感染分泌亢进）,抗蛋白酶作用 钝化 （弹性蛋白酶毒性作用）,抗氧化剂缺乏 （谷胱甘肽，
8、 维生素E，C）,脂类过氧化作用 （F2-活化性前列腺素）,炎症（ IL-8 TNF-）,DNA损伤 （ 8-OH-脱氧乌苷）,NF-KB活化,COPD,COPD的病理学,在中央气道（r24mm)、外周气道（r2mm）、肺实质以及肺血管均可发现COPD特征性的病理学改变 气道：气道壁反复损伤、修复结构重构、瘢痕形成管腔狭窄、固定的气道阻塞 肺实质：表现为小叶中央型肺气肿（包括呼吸性细支气管的扩张和破坏） 肺血管：以血管壁增厚为特征,COPD的病理生理,粘液过度分泌 纤毛功能异常 气流受限 肺部过度充气 气体交换异常 肺动脉高压、肺心病 粘液过度分泌和纤毛功能异常导致慢性咳嗽和咳痰,COPD的流
9、行病学,死亡率：WHO估计2000年全球约274万人死于COPD- COPD在大城市是第四位的死亡原因，在农村则为 第一位 的死亡原因（中国）- COPD是第四位的死亡原因（美国）发病率：WHO（90年）：男性9.34/1000，女性7.33/1000- 90年COPD：男性26.20/1000，女性 23.70/1000（中国）,2000年中国主要死亡原因,死因1.恶性肿瘤 2.脑血管病 3.心脏病 4.呼吸系病 5.损伤和中毒 6.消化系病.,构成比（%）27.23 20.81 16.49 12.77 6.69 3.37,COPD危险因素,宿主,接触,基因（遗传性1- 抗胰蛋白酶缺乏） 气
10、道高反应性 肺发育异常,吸烟或被动吸烟职业粉尘和化学物质感染社会经济状态,COPD的诊断,中年发病症状缓慢进展长期吸烟史运动时气促肺功能：不可逆性气流受限,COPD的诊断关键,COPD的鉴别诊断,哮喘 充血性心力衰竭 支气管扩张 肺结核,闭塞性毛细支气管炎 泛细支气管炎 气道内膜病变,COPD与哮喘的临床特点（一）,COPD 与哮喘的临床特点（二）,COPD严重程度分级（2002年GOLD）,有效的COPD处理目标 （2002年GOLD）,* 防止疾病进展 * 缓解症状 * 改善运动能力 * 改善健康状态 * 预防和治疗并发症 * 防治急性加重 * 降低死亡率,COPD稳定期的治疗,（一）病人
11、教育 （二） 药物治疗1，支气管舒张剂2，免疫刺激剂，多价疫苗；3，增强a1-抗胰蛋白酶4，抗生素5，粘液溶解剂6，抗氧化剂7，血管舒张剂8，呼吸兴奋剂9，中医中药,（三）非药物治疗1，康复治疗 2，氧疗 3， 辅助通气 4，手术治疗,病人教育：帮助病人戒烟的策略(5A),1 询问(ASK) 系统地发现所有吸烟者 2 忠告(ADVISE) 力劝每个吸烟者停止吸烟 3 评价(ASSESS) 判断每个吸烟者是否愿意停止吸烟 4 帮助(ASSIST) 帮助病人戒烟。给病人制定戒烟方 案，提供咨询，提供社会支持或帮助病人获得社会支持，推荐适宜病人应用药物治疗，提供辅导材料。 5 安排(ARRANGE)
12、 当面或通过电话制定随访计划,稳定期COPD中支气管舒张剂应用,支气管舒张剂是COPD症状治疗的中心 首选吸入疗法 针对个体选择2激动剂、抗胆碱能药物（爱全乐、可必特）、茶碱或联合用药,可按需/规则给药 长效支扩剂使用更方便 联合用药可提高疗效和降低副作用（可必特）,COPD的迷走神经调节,Barnes PJ (1999),Ach-乙酰胆碱,COPD患者气道神经末梢暴露,气道刺激物及炎症介质均会激活迷走神经兴奋,在COPD气道中，很少有引起支气管收缩的介质释放，迷走神经张力可能是唯一的可逆因素，这也能解释为什么M受体阻断剂的支气管舒张作用比其他支扩剂强的原因。,正常,COPD,迷走张力,迷走神
13、经,乙酰胆碱,抗胆碱能药物,阻力与半径4成反比,正常气道有一定的胆碱 能张力， 使得气道处于 轻微的收缩状态，且对 抗胆碱能药物有轻微反 应。 在COPD，气道狭 窄，同样程度的胆碱能 张力对气道阻力会产生 更大的效应。 相对而言， 抗胆碱能药物就会产生 更大的支气管舒张效果。 在COPD， 胆碱能张力 可能是气道狭窄的主要 可逆因素。 - Peter J. Barnes “Theoretical aspects of anticholinergic treatment”,胆碱能张力为COPD气道狭窄主要可逆因素,抗胆碱能药物阻断,副交感神经释放乙酰胆碱,乙酰胆碱激活气道胆碱能受体,鸟苷酸环化
14、酶释放,催化GTP 转变成 cGMP,增加了cGMP含量,刺激肥大细胞脱颗粒,支气管平滑肌痉挛,增加粘液分泌,不经过GTP 直接扩张支气管,加重炎症,抗胆碱能的作用机理,M受体阻断剂的优点与不足,优点: 是唯一可以减低气道迷走神经张力的支气管舒张剂， 支气管舒张作用最强维持时间长安全性高,对心血管影响小长期使用无耐药性不足: 起效时间略慢于2受体激动剂推荐: 是ATS，ERS等呼吸学会的 COPD GUIDELINE 推荐的第一线用药，并推荐规则使用,交感神经释放去甲肾上腺素,去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体,腺苷酸环化酶释放,增加了cAMP含量,抑制肥大细胞脱颗粒,松弛支气管平滑肌,增强粘液
15、的清除功能,抑制炎症,2激动剂的作用机理,2激动剂的优缺点,优点：起效快长效激动剂有抗炎作用不足: 不能减低COPD气道迷走神经张力快速耐受性反跳性支气管收缩心血管系统副作用大有增加支气管对组胺，乙酰甲胆碱的敏感性的趋势推荐：在使用M受体阻断剂还不能完全解决问题时的有效补充,或与M受体 阻断剂一起联合用药,5-AMP,(-),茶碱,磷酸二酯酶,茶碱的作用机理,茶碱的优缺点,优点：有舒张支气管之外的作用.与M受体阻断剂在COPD治疗中有协同作用.不足：不能解决COPD气道迷走神经张力异常增高的问题,舒张支气 管的作用弱于M受体阻断剂及2激动剂.有众所周知的毒性，治疗窗狭窄，与多种药物共同使用时会
16、 改变其血药浓度.恶心, 呕吐, 震颤, 心悸，心率失常，癜痫,低血钾,高血钙等.有潜在生命威胁,有报道显示会增加COPD的死亡率及危及生命的意外事件发生率.,联合应用溴化异丙托品与2受体激动剂,受体激动剂,2,（受体分布在终末小气道）,35 30 25 20 15 1050,0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间,起效更为迅速,更强的支气管 扩张作用,作用更持久,FEV1改善率%,对534名支气管痉挛患者进行85天的多中心研究表明,联合用药的作用效果明显优于单独使用溴化异丙托品或 沙丁胺醇, 而不增加副作用. Bone R., et al, Chest. 1994; 105: 1411-1
17、419,沙丁胺醇与溴化异丙托品联合 沙丁胺醇 溴化异丙托品,联合用药的结果,联合应用溴化异丙托品与2受体激动剂,P0.01,溴化异丙托品与沙丁胺醇对慢阻肺患者的支气管舒张作用 广州呼吸病研究所 郑劲平，王红玉，钟南山,联合应用溴化异丙托品与2受体激动剂对肺功能的改善,长期吸入药组的肺功能的改变（一周后）（%）,FVC P0.01 FEV1 F0.05,溴化异丙托品与沙丁胺醇对慢阻肺患者的支气管舒张作用 广州呼吸病研究所 郑劲平，王红玉，钟南山,可必特舒张气道的作用机制,可必特的治疗效果,可必特,双重作用 一气呵成,病情严重情况,中度,重度,抗胆碱能,茶碱,吸入激素,定量喷雾剂,雾化吸入,+,+
18、,+,雾化吸入,雾化吸入,定量喷雾剂,阶梯形给药, 以得到最佳方案,茶碱,茶碱,+ 2-agonist,抗胆碱能,+ 2-agonist,抗胆碱能,+ 2-agonist,抗胆碱能,+ 2-agonist,抗胆碱能,COPD GUIDELINE推荐的阶梯治疗,或 2-agonist,Michell Friedman,Chest/Vol. 107/May 1995,COPD稳定期的治疗 （2002年GOLD）,药物治疗：支气管扩张剂治疗是COPD症状治疗的中心,COPD稳定期的治疗 （2002年GOLD）,其他药物治疗,疫苗 -抗胰蛋白酶治疗 抗生素治疗 痰液溶解剂,抗氧化剂 免疫调节剂 镇咳药
19、 激素治疗 ？,COPD急性症状加重的常见诱因,呼吸系统感染 气道痉挛 排痰障碍 合并心功能不全、气胸、返流误吸 其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等,COPD急性期的治疗,急性发作期的治疗,1.支气管扩张剂：M受体阻断剂及2激动剂联合用药，雾化吸入。 2.糖皮质激素: 推荐每日口服强的松30-40mg,持续10-14天. 3.抗生素治疗: 当COPD急性加重病人有感染征象时,根据药敏选择抗生素. 4.控制性低浓度氧疗. 5.通气支持: 包括非侵入性机械通气和侵入性机械通气.,COPD急性加重住院指征,症状明显增加 （静息状态下气促） 基础肺功能差 （严重度COPD） 出现新的体征
20、（紫绀、下肢水肿等）,门急诊治疗后无效 有严重的伴发病 新发的心律失常 诊断不明确 老年,COPD急性加重入住ICU指征,严重气促，急诊治疗后无效 神志改变（嗜睡，模糊，昏迷） 在氧疗和无创通气治疗后：持续或进行低氧（PaO270mmHg)或呼吸性酸中毒（pH7.30）,中重度气促伴有辅助呼吸肌肉动用或反常呼吸中重度酸中毒（pH7.30-7.35) 和高碳酸血症（ PaCO2 45-60mmHg)RR 25 次/分,COPD急性加重无创通气的适应症,呼吸停止心血管情况不稳定嗜睡、精神状态受损、不能配合的病人有高误吸危险，气道分泌物多或粘稠近期有面部外伤，固有的鼻咽部异常极度肥胖,COPD急性加
21、重无创通气的禁忌症,严重气促伴有辅助呼吸肌肉动用或反常腹部呼吸运动RR 35 次/分危及生命的低氧（ PaCO2 60mmHg)呼吸停止昏睡，神志丧失 心血管并发症（低血压，休克，心衰）其他并发症（代谢紊乱，菌毒血症，肺炎，肺栓塞，气压伤， 大量胸积液等）无创通气治疗无效,COPD急性加重辅助通气的指征,2,COPD急性加重期的出院条件,按需使用2激动剂1次/4小时步行距离达到房间宽度不会因呼吸困难而经常唤醒临床状况稳定12 24小时动脉血气分析稳定12小时病人/监护人完全理解正确使用药物随诊和家庭病床护理,急性加重期COPD出院4-6周随诊项目,应付日常生活的能力 FEV1测定 重新评价吸纳
22、器使用技术 是否理解治疗方案 是否需要长期氧疗和/或家庭雾化治疗,总结-COPD治疗,病因和发病机制多样性 个体差异大 戒烟和氧疗是已经证实有效 平喘药物改善症状，长期疗效？ 全身性激素: 急性发作期/开始治疗时 吸入激素的价值？（吸入方法的正确性） 新的疗法：抗氧化治疗，表面活性物质，疫苗，肺减容术，肺移植等 综合处理(长期氧疗/康复/营养等) （不同的病人对药物反应有明显的个体差异）,COPD的研究方向,流行病学资料 病因和发病机制 GOLD诊疗方案的合理性和实用性 COPD发病的细胞学分子学机制 气道炎症的监测指标 延缓进展和控制症状的药物 预防的方法 新的疗法：NIPPV，抗氧化治疗，表面活性物质，疫苗，肺减容术，肺移植等,COPD的研究方向,开发能控制症状并阻止其进展的药物 建立标准化的方法来追踪COPD的患病率、发病率及其变化趋势，以计划医疗服务 深入了解COPD发病趋势 统一以COPD加重期严重分级及治疗标准来促进标化临床试验结果的评定与研究,总结,哮喘是多细胞参与并伴有气道高反应的气道炎症，抗炎治疗是其关键。 COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病，支气管扩张剂治疗是其症状治疗的中心。 M受体阻滞剂（爱全乐、可必特）是COPD治疗的首选用药，是哮喘治疗的辅助用药。,THANK YOU !,
