1、2015 ASCO妇科肿瘤研究进展,温州医科大学附属第一医院 谢聪颖,2015 ASCO妇科肿瘤研究进展,卵巢癌研究进展 靶向治疗抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ）5505：GOG0218（Bevacizumab）抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD17755507： Veliparib5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab5510：Pembrolizumab,2015 ASCO子宫内膜癌进展,靶向治疗 5500：bevacizumab
2、/ temsirolimus 5502：bevacizumab 同期放化疗 5501,2015 ASCO妇科肿瘤研究进展,卵巢癌研究进展 靶向治疗抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ）5505：GOG0218（Bevacizumab）抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD17755507： Veliparib5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab5510：Pembrolizumab,2015 ASCO妇科肿瘤研究进展,卵巢癌研究进展 靶向治疗抗
3、血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ）5505：GOG0218（Bevacizumab）抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD17755507： Veliparib5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab5510：Pembrolizumab,Impact of trebananib plus weekly paclitaxel on OS in patients with recurrent ovarian cancer and ascites:
4、Results from the phase III TRINOVA-1 study. Trebananib联合每周紫杉醇对复发卵巢癌合并腹水患者 总生存的影响：TRINOVA-1 III期实验结果分析,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 Department of Obstetrics and Gynecology, University of Arizona Cancer Center Creighton University School of Medicine,Oral Presentation,TRINOVA-1 ：研究背景,B
5、radley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,Burger RA, N Engl J Med 2011;365:2473-83. 2. Perren TJ. N Engl J Med 2011;365:2484-96. 3. Du Bios A. Int J Gynecol Cancer 2013; 23(suppl1): 7-8. 4. Du Bios A. J Clin Oncol 2013; 31(18suppl): LBA5503. 5. Pujade-Lauraine E. J Clin Oncol 2012; 30(8suppl): LB
6、A5002. 6. Aghajanian C. J Clin Oncol 2012; 20:2039-45. 7. Lademann JA. Eur J Cancer 2013; 49(suppl):LBA. 8. Coleman RL. Gynecol Oncol 2015, 137(suppl):3-4.,血管生成是卵巢癌的一个靶点 抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗改善无病生存率,Ang 1和Ang 2分别与Tie2受体相互作用，介导血管重塑,TRINOVA-1 研究背景：血管生成素（Ang）轴,Ang 1稳定内皮细胞连接， 增加包膜细胞的覆盖1,2,Ang 2 促进内皮细胞出芽， 增加
7、血管密度1,2,3,“血管质变”,“血管量变”,卵巢癌患者Ang 1和Ang 2水平增加4,Augusin HG. Nat Rev Mol Cell Bio 2009;10:165-77. 3. Scharpfenecker M. J Cell Sci 2005; 118:771-80. 2. Falcon BL. Am J Pathol 2009; 175:2159-70. 4. Sallinen H. Int J Gynecol Cancer 2010; 20:498:1505.,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,Trebanani
8、b (AMG 386)是一种能结合并中和Ang1 和Ang 2的肽体 Trebananib是一种研究性重组肽-Fc融合蛋白（“肽体”） Trebananib临床研究发现： 单药治疗复发卵巢癌有效 I期研究 联合紫杉醇治疗复发卵巢癌发现PFS剂量依赖性的延长 随机II期研究,TRINOVA-1 研究背景： Trebananib（AMG 386）,Herbst RS. J Clin Oncol 2009; 27:3557-65. 2. Karlan BY. J Clin Oncol 2012; 30:362-71.,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No.
9、5503,TRINOVA-1：研究设计,复发卵巢癌 3个既往抗肿瘤方案 病灶可评估或测量 GOG PS评分0或1 无铂间隔12月,分层因素： 停用铂类药物间歇期（6月 vs 6-12月）病灶可测量（是 /否） 地域（北美、西欧/澳大利亚、其它）,每周紫杉醇 + 安慰剂,直至疾病进展或出现毒副反应,每周紫杉醇 + trebananib,R,1:1,直至疾病进展或出现毒副反应,紫杉醇80mg/m2 IV d1,8,15 Q4W Trebananib 15mg/kg IV QW,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,TRINOVA-1：研究终点和
10、统计分析,主要终点：PFS 预估大于等于510次PFS事件样本量=900 90%效度检测33%的差异（中位PFS 6 月vs 8月）关键次要终点： OS 须待论证OS变化趋势与PFS统计结果的一致性 死亡人数达300例以上时的中期分析 死亡人数达600例以上时的主要分析其它次要终点 客观缓解率（ORR）：改良RECIST1.1版评价标准 CA-125缓解率：国际妇科肿瘤协会（GCIG）评价标准 患者报告的结果：FACT-O, OCS, EQ-5D评价标准 副反应发生率：CTCAE 3.0版评价标准,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,TR
11、INOVA-1 ：患者基线特征,* 2例患者既往接受了4次治疗（研究方案偏移）； ￥4例患者为难治性（研究方案偏移）,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,TRINOVA-1：PFS初始分析（2013年03月）,1.Monk BJ et al. Lancet Oncol 2014;15:799-808;2.Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,TRINOVA-1：PFS预设亚组分析,Treb, 治疗组；Plac, 安慰剂组,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abst
12、ract No. 5503,TRINOVA-1 ：疾病进展后的后线抗肿瘤治疗,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,截止至2014.8.29的数据将用于成熟OS分析（死亡事件628例）,TRINOVA-1 ：意向治疗人群的OS,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,TRINOVA-1 ：有或无腹水患者的基线特征,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,* 2例患者既往接受了4次治疗（研究方案偏移）； ￥4例患者为难治性（研究方案偏移）,
13、TRINOVA-1：腹水患者OS预设亚组分析,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,两组间发生率差异5%的不良反应,TRINOVA-1：治疗中出现的不良反应,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,TRINOVA-1 ：不良反应和患者报告结果,FACT-O评分的 累积频率分布,FACT-O评分,累积百分比,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,TRINOVA-1：结论,血管生成素是卵巢癌有效的治疗靶点 TRINOVA-1研究中，treb
14、ananib联合紫杉醇疗法增加总体人群的ORR和PFS，以及基线合并腹水患者的OS 基线合并腹水是预设亚组 意向治疗（ITT）分析中OS无获益 Trebananib联合紫杉醇疗法不良反应增多，且患者报告结果并未下降,Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503,ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？,TRINOVA-1研究提示：治疗部分患者，而非全部 精准治疗和血管生成抑制治疗 研究提示我们可以选择合适人群： Gourley， ASCO 2014: ICON7 Analysis （283 patients） 高级别浆液性卵巢癌患者 63个基
15、因表达的解析将患者分为促血管生成组和免疫组 血管生成组：贝伐单抗提高无进展生存（无统计学意义） 免疫组： 贝伐单抗降低了无进展生存（HR 1.73) 和总生存 (HR 2.0),Don S. Dizon, ASCO 2015,HGSOC分子亚型：亚组PFS,Charlie Gourley, PhD, FRCPE et al, ASCO 2014, Abs No. LBA 5502,免疫亚组使用贝伐单抗治疗后PFS缩短,Immune亚组：41%ICON7患者,非Immune亚组：59%ICON7患者,HGSOC分子亚型：亚组OS,Charlie Gourley, PhD, FRCPE et al
16、, ASCO 2014, Abs No. LBA 5502,免疫亚组使用贝伐单抗治疗后OS缩短,Immune亚组：41%ICON7患者,非Immune亚组：59%ICON7患者,Retrospective analysis of candidate predictive tumor biomarkers for efficacy in the GOG-0218 tiral evaluating front-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab for epithelial ovarian cancer. GOG-0218
17、研究（一线卡铂/紫杉醇贝伐单抗治疗 上皮性卵巢癌）中疗效预测生物标志物的回顾性分析,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 Department of Gynecology, Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Japan,Oral Presentation,GOG-0218研究回顾,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,在双盲，安慰剂对照的GOG-0218研究中，对初治卵巢癌，贝伐单抗（BEV，15mg/kg，Q3W
18、）同步联合CP方案后单药维持15个月，与单纯CP方案化疗相比，显著延长PFS（但未改善OS）1 血清生物标志物相关性分析未发现疗效预测标志物2 探索性研究终点：评估潜在生物标志物与PFS/OS的相关性： CD31：泛内皮细胞标志物，BEV直接结合的细胞靶点 tVEGF-A：BEV的分子靶点 VEGFR-2：VEGF-A的主要功能性受体，特异表达于内皮细胞 跨膜蛋白-1：VEGF-A的共同受体；可与多个因子结合 MET：导致抗VEGF-A治疗抵抗的潜在因素,研究背景,1.Burger RA, et al. N Engl J Med 2011. 2. Birrer JM, et al. ESMO
19、2012(abstract 198P),Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,回顾性分析石蜡包埋肿瘤组织中的候选生物标志物 在中心研究实验室（比利时安特卫普HistoGeneX实验室）进行相关检测，并将临床结果对病理学家设盲 免疫组化（IHC）染色采用研究水平的分析，根据严格的临床研究准则进行组织病理学核查，随机选择组织切片的多个区域以排除肿瘤异质性 采用一致的立体评分系统计算微血管密度（血管/区域数量）,生物标志物分析,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,PFS：5个可能的生物标
20、志物（中位截点）,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,a 分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS,PFS：CD31亚组（中位截点）,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,OS：5个可能的生物标志物（中位截点）,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相互作用，PIGO分期，基
21、线PS,OS：CD31亚组（中位截点）,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,CD31高表达的患者，接受BEV治疗可改善PFS及OS,CD31丰度对疗效的影响,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,CD31的截点越高，其对OS的可能预测价值成阶梯式升高,CD31对OS的预测价值,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,最高四分位数（Q3）比中位值作为截点更能预测疗效,OS： CD31亚组,Michael J Birrer, ASC
22、O 2015, abstract No. 5505,Cox模型包括：治疗，标志物（中位及Q3），治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS,OS：5个可能的生物标志物（中位截点）,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS,tVEGF-A浓度对疗效的预测价值,取比中位值更高的截点或许能更好的预测OS,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,tVEGF-A对PFS无预测价值
23、,对PFS，不管取何截点，tVEGF-A不具有预测价值,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,a 分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位值，或Q3），治疗与生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS,tVEGF-A对OS的预测价值,对OS来说，最高截点具有潜在的预测作用,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3）， 治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS,OS：tVEGF-A亚组,
24、Q3作为截点的预测作用,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3），治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS,结论,这项回顾性分析显示，抗VEGF的分子（tVEGF-A）及内皮细胞靶点CD31的高表达与一线贝伐单抗（BEV）治疗上皮性卵巢癌的临床获益存在正相关性。 所有接受BEV治疗的患者PFS均获益，与微血管密度（CD31）无关 然而，贝伐单抗的PFS及OS获益在高CD31患者中最为显著 CD31的预测价值与结直肠癌中的两项小样本研究一致1,2，但与脑胶质母细胞瘤中观察到的现象不
25、符3 CD31的预测价值可能在不同瘤种并不一致 CD31微血管密度对BEV治疗上皮性卵巢癌PFS及OS获益（及tVEGF-A预测OS获益）的可能性需要更多相关数据支持,Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505,ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？,贝伐单抗(B)在卵巢癌治疗中的开创性的临床试验贝伐单抗可以提高无进展生存，但是对总生存无提高 *AURELIA有提高OS的趋势：Pac/Bev HR 0.64, 95%CI 0.41-1.01,Don S. Dizon, ASCO 2015,ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？,
26、贝伐单抗毒性,Don S. Dizon, ASCO 2015,ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？,GOG 218研究（n=457例）：能否发现可以预测贝伐单抗疗效的生物标记物？ 候选标记（中心实验室进行的免疫组织化学染色） CD31：泛内皮细胞标志物，贝伐单抗直接作用的细胞靶点 tVEGF-A：贝伐单抗的分子靶点 VEGFR-2：VEGF-A的主要功能性受体，特异表达于内皮细胞 Neuropilin-1： VEGF-A的共同受体，可与其他多种因子结合 MET：导致抗VEGF-A治疗抵抗的潜在因素,Don S. Dizon, ASCO 2015,ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画
27、蛇添足？,GOG 218研究可以汲取哪些经验 ？ 新兴的患者入组标准 对肿瘤的分析越来越重要 免疫组织化学染色比基因组分析简单 需要验证Gourley和Birrer的数据 这是一个极其重要的临床课题,Don S. Dizon, ASCO 2015,2015 ASCO妇科肿瘤研究进展,卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ）5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD17755507： Veliparib5508：Rucaparib 化疗
28、 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab5510：Pembrolizumab5511,Efficacy and safety of chemotherapy pertuzumab for platinum-resistant ovarian cancer (PROC): AGO-OVAR 2.20/ENGOT-ov14/PENELOPE double- blind placebo-controlled randomized phase III trial. 化疗 帕妥珠单抗疗法治疗铂类耐药卵巢癌的 有效性和安全性：AGO-OVAR 2.20/ENGOT-ov14/PE
29、NELOPE 双盲随机对照III期临床试验,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 AGO and Kliniken Essen Mitte,Oral Presentation,PENELOPE：研究论据,帕妥珠单抗阻断HER2，与HER1、HER3、HER4结合 HER-2阳性转移性乳腺癌的标准疗法1,2 2项评估化疗帕妥珠单抗治疗卵巢癌的随机2期研究3,4 帕妥珠单抗无显著改善PFS TOC3258g：铂类耐药卵巢癌患者的探索性回顾性亚组分析 帕妥珠单抗改善HER3 mRNA低表达肿瘤患者的PFS,1 Baselga NEJM 20
30、12; 2 Swain Lancet Oncol 2013; 3 Makhija JCO 2010; 4 Kaye Ann Oncol 2013.,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,PENELOPE：研究背景,TOC3258g：根据HER3表达水平分层的PFS探索性分析,Makhija JCO 2010.,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,高HER3水平(中位值以上) （N=61),时间（月）,低HER3水平(中位值以下) (N=61),时间（月）,无病生存率,无病生
31、存率,PENELOPE：研究背景,帕妥珠单抗作用于卵巢癌机制假说 当帕妥珠单抗抑制高HER3 mRNA表达的患者中HER2二聚体化，HER3与其他HER家族成员（如HER1）结合形成异质二聚体 上述复合物启动下游信号从而驱动肿瘤的增生和存活，由此抵抗帕妥珠单抗效应 HER3 mRNA低表达的肿瘤不存在这种逃逸机制，因此帕妥珠单抗效果良好,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,PENELOPE：研究设计,目的：前瞻性研究帕妥珠单抗在根据HER3表达 水平分层的人群中的作用 研究分2部分： 第1部分（N=50）： 加用帕妥珠单抗后无新的安
32、全性问题（拓扑替康或每周紫杉醇）1 第2部分（N=156 ）： 安慰剂对照随机研究，评估帕妥珠单抗联合研究者选择化疗的疗效 患者选择：铂类耐药卵巢癌，且HER3 mRNA低表达 铂类治疗期间疾病进展或4周期铂类治疗后6个月内进展 低HER3表达定义为：qRT-PCR检测浓度比2.81,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,PENELOPE：研究设计,分层因素： 选择的化疗策略（拓扑替康 vs 紫杉醇 vs 吉西他滨）既往抗血管治疗（是 vs 否） 末次铂类治疗至疾病进展的间歇期（3月 vs 3-6月）,Christian Kurzed
33、er, ASCO 2015, abstract No. 5504,主要终点： 独立委员会评估的PFS（包括恶性肠梗阻，MBO） 次要终点 OS（关键的次要终点） 研究者评估的PFS（包括MBO） ORR（RECIST v1.1） 安全性及耐受性（NCI CTCAE v4.0） 患者报告结果,PENELOPE：患者基线特征,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,PENELOPE ：主要终点 PFS（IRC评估）,PFS事件由独立评审委员会（IRC）评估， 当出现109例疾病进展（包括恶性肠梗阻）后开始PFS分析,Christian Ku
34、rzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,PENELOPE：PFS亚组分析,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,PENELOPE：次要终点OS中期分析,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,计划死亡例数达129例后进行最终OS分析，目前例数只有预计的64%,PENELOPE：最常见副反应（3级）,例数（%）,中性粒细胞减少,腹泻,疲劳/乏力,白细胞减少,贫血,肠梗阻,低钾血症,发热性粒缺,谷氨酰转肽酶升高,高血压,血小板减少,恶心,呕吐,Ch
35、ristian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,PENELOPE：结论,Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504,首个针对生物标志物筛选的铂类耐药卵巢癌患者的临床试验 帕妥珠单抗+化疗有改善PFS（IRC评估，主要研究终点）倾向，但没达到统计学意义 HR 0.74 (95%CI 0.5-1.11), p = 0.14 帕妥珠单抗组中位PFS延长（4.3 vs 2.6 月） 亚组分析结果支持帕妥珠单抗联合吉西他滨或紫杉醇 终期OS分析预计在死亡达129例后进行 无新的安全性问题 本研究结果须进一
36、步实验论证,ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？,PENELOPE研究结果：帕妥珠单抗的效果 PFS无显著性差异：HR (分层后)，0.74 (95%CI 0.50-1.11) 中期OS无显著性差异：HR (分层后)，0.84 (95%CI 0.53-1.32) 3级中性粒细胞减少，恶心，呕吐及腹泻发生率增加 PENELOPE研究要点总结 富集化入组患者的临床试验是可行的 抑制HER2二聚体化很有前途 生存分析中并无显著性差异 试验提供了理论性的依据，但是由于统计效能的低下并未得到感兴趣的结果,Don S. Dizon, ASCO 2015,2015ASCO卵巢癌靶向治疗小结,卵巢癌
37、的靶向治疗： 需要不局限于贝伐单抗的研究 没有肯定的答案或无人问津 必须评估其他抗血管生成药物Trebananib (TRINOVA-1) 患者的选择或许是关键: GOG182 分析 其它靶点可能更有前途，尤其在富集处理的患者人群中 HER2 二聚体，帕妥珠单抗 (PENELOPE),Don S. Dizon, ASCO 2015,2015ASCO卵巢癌靶向治疗小结,如何精准的治疗卵巢癌 ？ 对于大部分卵巢癌：缺乏占主导地位的驱动基因 我们可以做到精准治疗吗？ 可能可以：PENELOPE研究评估了帕妥珠单抗根据HER3基因mRNA表达，采用了预先定义好的入组标准 以上数据能否改变临床实践？ 答案是否定的， 因为这些都是初级的数据。 CD31需要验证 Trebananib和帕妥珠单抗都需要进一步的研究,Don S. Dizon, ASCO 2015,2015ASCO卵巢癌靶向治疗小结,结论 化疗仍然是卵巢癌治疗的基础 精准医疗难以达到，但是可以看到进展 临床试验很必要： 支持相互合作的组织和联邦基金 和工业界合作十分重要,Don S. Dizon, ASCO 2015,谢 谢,
