1、1,第十三章 肿瘤遗传学,cancer genetics,2,肿瘤 （tumor):由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（neoplasm) 所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。,gf00010038:,3,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,4,一、肿瘤的染色体异常 单克隆起源 多克隆性干系众数旁系,第一节 染色体异常与肿瘤,5,肿瘤细胞CS数目畸变：多为非整倍体超二倍体亚二倍体亚三倍体69亚四倍体92多倍体,6,7,8,标记染色体：由于肿瘤细胞的增殖失控等原因导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体。 特异性标记染色体 非特异性
2、标记染色体,肿瘤染色体结构异常 (tumor chromosome structural aberration),9,二、Ph染色体 Philadelphia chromosome,1960，philadelphia CML t（9；22）（9q34；22q11），形成22q-；9q+ 9q34的abl基因与22q11的bcr基因形成融合基因，具升高的酪氨酸蛋白激酶活性此病根源。,10,Ph 染色体的重要临床意义：大约有 95 % 的慢性粒细胞白血病病例都是Ph 阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用作区别临床上的相似，例如 Ph 为阴性的其他血液病（骨髓纤维化）。有时Ph 先于临床症状出现
3、，故又可以用于早期诊断。此外，已知 Ph 阴性的慢性粒细胞白血病患者对治疗反应差，预后不佳。,11,12,13,14,14q+染色体 见90% Barkitt淋巴瘤患者。 t（8q24；14q32）形成8q-；14q+染色体, 22q- ： 脑膜瘤时； 13q-： 视网膜母细胞瘤；,三、其他特异性标记染色体,15,16,17,一、概念： 癌基因（oncogene):能引起细胞癌变的基因。 原癌基因（proto- oncogene)细胞癌基因（cellular oncogene,C-onc)细胞基因组内正常核苷酸序列，与病毒癌基因序列有同源性，突变后成癌基因。 病毒癌基因（viral oncog
4、ene,v -onc):逆转录病毒基因组中引发肿瘤的核苷酸序列。,第二节 癌基因,18,二、细胞癌基因的分类,1、生长因子类 c-sis 2、蛋白激酶类（生长因子受体类）c-trk 3、信号传递蛋白类 c-ras； c-raf；c-mos；c-src 4、核内转录因子类 c-myc；c-fos；myb 5、程序性细胞死亡调节因子 c-bcl2,19,1、突变 2、扩增 3、染色体重排,三、癌基因的激活机制,20,1.点突变（point mutation)：,突变的癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活。变异通常涉及一些关键的蛋白调节区域，导致突变不受调控并出现持续活性。 例：膀胱癌：C-ra
5、s:GGC(甘）H-ras:GTC(缬） P21构变细胞癌变,21,2.基因扩增gene amplifacation,细胞癌基因通过复制使其拷贝数大量增加而激活。 基因扩增的细胞遗传学表现：HSR：匀质染色区DMs：双微体,22,Myc基因扩增形成双微核（黄色）的核型 引自Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002,23,24,Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型 引自Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002,25,26,3、染色体重排,染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活
6、性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、 增强子或转录调节元件附近，或由于易位而改变了癌基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因，进而癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。,27,原癌基因激活的可能途径,28,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。,第三节 肿瘤抑制基因 Tumor suppressor gene,29,一 、P53基因 1.基因定位于17P13.1，长20kb,11E
7、,编码393aa,53KD的蛋白质。 2蛋白功能：P53蛋白（转录因子）与特异性DNA结合，可诱导细胞周期G1阻断、细胞凋亡、细胞分化，保护基因组的完整性、抑制肿瘤细胞的生长等。,30,P53蛋白,31,3.P53基因功能失活机制： 1） P53基因突变，致P53蛋白不能与DNA结合 2）MDM2癌基因负调节：mdm2蛋白与P53蛋白结合，不能抑制细胞增殖。 3）病毒癌蛋白与P53蛋白结合，抑制其活性。,32,结构：位于13q14.1；27E 编码prb,928aa,110KD,(核磷酸pr) Prb功能：调节细胞周期，低磷酸化时可抑制细胞增殖。 RB基因突变：剪接错误 点突变 启动子区缺失
8、致RB基因功能丧失,二 、RB基因（retinoblastoma,RB),33,RB基因及表达产物,34,Rb基因的作用,35,一 、单克隆起源学说体细胞,致癌物,突变,增殖优势,肿瘤,细胞死亡,修复,第四节 肿瘤发生的遗传学说,36,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,37,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。 原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,38,视网膜母细胞瘤 两次或以上突变 遗传型：1次生殖细胞 2次体细胞 多发 双 早 非遗传型：2次均在体细胞 单 晚,四 、二次突变学说 Knudson,39,40,41,42,43,即多步骤致癌（multistep carcinogenesis) 基本内容：一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤的打击，经多步骤损伤，各种原癌基因发生了质变和量变，导致表达异常，造成细胞分裂与分化失控，通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞。,五 、肿瘤的多步骤遗传损伤学说,44,45,46,再 见 ！,
