1、全国基层医疗机构抗菌 药物合理应用 儿科专业 培训项目,陆权 上海交通大学附属儿童医院,培训内容,小儿病毒性呼吸道感染 陈慧中 小儿急性呼吸道感染 陆 权 儿童侵袭性肺部真菌感染 赵顺英 儿科常见腹腔感染抗菌疗法 黎沾良 小儿脓毒症抗菌药物治疗 刘春峰 手足口病的诊断与治疗 邓力 麻疹、风疹、腮腺炎 、流感和人禽流感、感染性腹泻、血液病相关感染 ,前 言,ARTIs 仍是我国小儿首位的感染性疾病，也是抗菌药物使用频率最高、用量最多、使用不规范和欠合理的疾病 WHO 2005年3月26日Lancet 杂志 儿童死亡病因评估报告（20002003） 全球每年死亡儿童1060万 5岁以下儿童的死亡7
2、3归因于6种疾病，依次是肺炎（19%）、腹泻（18）、新生儿肺炎和脓毒血症（10）、早产（10） 、疟疾（8）和围产期窒息（8）,急性呼吸道感染的重要性,肺炎-被遗忘的儿童杀手-UNICEF/WHO,2006,The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006.,The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006.,肺炎被遗忘的儿童杀手 -UNICEF/WHO,2006,全球5
3、岁以下儿童肺炎发病率和病死率,The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006.,The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006.,15个国家儿童肺炎病例占全球的3/4 -UNICEF/WHO,2006,发展中国家仅一半肺炎患儿得到正确治疗 -UNICEF/WHO,2006,全球95%小儿CAP在发展中国家 -Bull WHO，2004，82：895,5yARTIs是儿童
4、期死亡首要原因 61-01年间2200项小儿肺炎研究 发展中国家CAP中位发病率0.28次/儿童.年 （ 0.210.71e/cy ），相当于1.507亿/年新发CAP，其中713%（11002000万）为重症肺炎而需住院 发达国家5y CAP中位发病率0.026e/cy，仅是发展中国家1/10 发展中国家小儿肺炎发病率可被用以评估5y小儿CAP全球发病率,我国小儿肺炎 病死数约占全世界7 死亡的绝对数占了西太平洋地区2/3 肺炎死亡中75是婴幼儿，85发生在农村和边远地区,我国小儿ARTIs和肺炎现状,肺炎在中国,王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-264； 中
5、华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90,肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因 肺炎链球菌是出生20天后各年龄期儿童CAP的首位病原菌,（1/10万）,中国5岁以下儿童 前十位疾病死因比较22,抗菌药物合理使用的必要性,抗菌药物不合理使用的现状,Wise估计（Brit Med J, 1998, 317:609） 人类使用抗菌药物产量一半，80%用于社区，大部分用于呼吸道感染，不合理使用率2050% 动物使用抗菌药物产量的另一半，80%为预防性使用和促生长使用，不合理率4080% 我国人用抗菌药物和动物使用抗菌药物重叠,抗菌药物不合理使用的现状,抗菌药物使用主
6、要人群是15岁以下儿童和 65岁以上老人 WHO基本药物和医政部主任Quick博士（The 23rd ICP） 中国1/2儿童出现咳嗽、流涕症状就使用抗菌药物，其中真正需要使用者仅25%,抗菌药物不合理使用的现状,上海、北京儿童医院资料（1999年） 门诊就诊者已使用抗菌药物者8085%，普通感冒9098%使用抗菌药物，肺炎者达100% 重庆儿童医院（19962001年）抗感染药物占药品47%（抗菌药物38%），62%门诊处方含抗菌药物，普通感冒95%使用抗菌药物，门诊补液95%为抗菌药物，有细菌学资料者仅0.18%中华儿科杂志，2002，40（8）：467,抗菌药物应用不合理的类型,抗菌药物
7、可以诱导细菌耐药,抗生素是细菌等微生物在生长末期产生的次级代谢产物，以抑制自身蛋白质合成和酶活性，节约能耗，为进入静止期作好准备。同时抑制和杀灭其它微生物，保证其本身生存 细菌与细菌间微生物质相互耐受和抵御，构成了细菌间自然抗生现象 20世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降至4/10万，人类平均寿命延长15年以上 21世纪初预言 威胁人类健康的医学问题之一是 耐药菌感染,抗菌药物使用与PNSSP 欧洲19961997,Felmingham et al. J Antimicrob Chemother 2000; 45:191201 Cars et al. Lancet 2001; 357:18
8、511853,38.5,32.5,28.8,26.7,24,18,13.5,8.9,0,10,20,30,40,50,60,确定每日用药剂量/ 1000/ day,PNSSP %,法国,西班牙,葡萄牙,比利时,意大利,英国,德国,荷兰,抗菌药物可以诱导细菌耐药,日本 1974 GAS62%对红霉素耐药，其使用量占抗菌药物总量22% 1988 GAS2%对红霉素耐药，其使用量占抗菌药物总量8% PRSP 近期频繁使用内酰胺类PRSP增加6倍，SMZco7倍，大环内酯类12倍,抗菌药物和细菌耐药,抗菌药物作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的是为了生存，这就形
9、成了耐药 耐药产生新抗菌药物研制使用新耐药产生 更新抗菌药物研制使用 这种循环 可能吗？ 可能持续吗？,当前对策：研发新的抗菌药物 新抗菌药物的研发能否赶上抗菌药物耐药的进化？,S. aureus,Penicillin 1950s,Penicillin-resistant S. aureus,Methicillin 1980s,Methicillin-resistant S. aureus (MRSA),Vancomycin- Resistant S. aureus,Vancomycin-resistant enterococcus (VRE),Vancomycin,1990s,1997,Va
10、ncomycin (glycopeptide) - intermediate resistant S. aureus, ? ,有效和安全、耐药的低潜在性是 抗菌药物合理使用最基本原则,机体吸收分布代谢排泄抗菌药物 致病菌抗 菌 作 用,耐 药,吞,噬,作,用,感,染,不,良,反,应,抗菌药物合理使用内涵,抗菌药物使用指征（包括预防使用）抗菌药物选择抗菌药物剂量与每日使用次数（）抗菌药物使用途径抗菌药物联合使用抗菌药物疗程,抗菌药物使用指征明确,使用抗菌药物的目的是杀灭或抑制病原微生物，以期有效控制感染 正确诊断，尽可能确立病原学是合理选用抗菌药物的基础 无论发达国家或发展中国家，初始治疗均是经
11、验性的，我们不可能等待病原学检测而延搁治疗 经验性选择抗菌药物，除了个人经验、他人经验外，更重要是设计严格、多中心、系统研究总结经验和当地细菌耐药的动态情况，要结合患儿年龄、病情、临床特点等，而不是盲目的习惯性地使用抗菌药物,减少IAT的6点策略 （ Kollef ）,请感染病学专家会诊 制定抗菌药物使用指南以规范用药，可以借助计算机筛选优化 抗菌药物联合使用以降低治疗失败率 抗菌药物循环处方和定期轮换 尽快明确病原微生物 采取措施在社区和医院内减少并控制耐药菌流行,小儿抗菌药物应用警示 抗菌药物临床应用指导原则,氨基糖苷类 有明显耳、肾毒性，小儿应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其它毒
12、性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治过程中严密观察不良反应，有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药 万古霉素和去甲万古霉素 也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用,关于氨基糖苷类抗菌药物在儿科应用,耳毒性问题 内耳外淋巴液中浓度为其它组织670倍，半衰期延长1.52倍，达1112小时 庆大霉素 峰值浓度512mg/L，12mg/L就可能致聋 丁胺卡那 峰值浓度1525mg/L，30mg/L就可能致聋 耳毒性与剂量有关 一般剂量（2.8%） 大剂量（44%）与个体特异性有关，与线粒体DNA1555位点突变有关,氨基糖苷类全身给药后 毒性反应的相对频数,四环素
13、 可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下小儿 喹诺酮类抗菌药 由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人,小儿抗菌药物应用警示 抗菌药物临床应用指导原则,莫西沙星对儿童和青少年的疗效和安全性未确定光毒性，心电图QT间期延长，眼毒性视网膜萎缩，通过胎盘致生殖毒性（流产、幼鼠体重减轻） 莫西沙星关节毒性 众所周知，喹诺酮类可造成未成年动物承重关节软骨病变。兔静脉给20mg /kg，可观察到幼兔骨骼畸形，这与已知的喹诺酮类对骨骼发育的影响是一致的,喹诺酮类抗菌药物毒理研究,过多选择静脉途径 过多使用广谱抗菌药物 大部分患儿在门诊每日1次静脉使用内酰胺类抗菌药物，不
14、符合药效学的要求，时间依赖性抗菌药物要使TMIC达到40%50%，除头孢曲松外均应每68小时用药一次,抗菌药物不合理使用的现状,中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志编辑委员会分别于1999年和2001年制定了小儿急性上、下呼吸道感染抗生素合理使用指南 2004年中华医学会、中华医院管理学会、药事管理专业委员会、中国药学会医院药学专业委员会制定抗菌药物临床应用指导原则 04年8月9日，卫生部、国家中医药管理局、解放军总后勤卫生部正式发布施行抗菌药物临床应用指导原则 各地医学会制定了抗菌药物临床应用指导原则的实施细则与管理办法 2006年制定了儿童社区获得性肺炎管理指南 2008年卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫办医发200848号,控制耐药的策略,制定指南，提倡合理使用抗菌药物，堵绝滥用 减少/取缔人用抗菌药物用作动物促生长素 强化行政法规和政策，加强处方管理 医生、患者、家长广泛的教育 耐药监测，建立参考实验室，耐药通报 隔离消毒，从我做起 新抗菌药物研制和使用，酶抑制剂选用，外排泵抑制剂使用，循环处方和策略性更换抗菌药物 疫苗研制和使用，基因工程技术（external guide sequences， EGS）破坏耐药基因,
