1、先天性巨细胞病毒 感染的治疗 首都儿科研究所 徐放生, 巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV） 疱疹病毒科 种属特异性 潜伏活化特性 “共生”现象,感染的分类,根据感染的顺序 原发感染 再发感染 根据病毒复制情况 活动感染 潜伏感染 根据临床征象 症状型感染 无症状型感染 根据感染发生的时间 先天性感染 出生14天内证实的感染 围产期感染 出生312周证实的感染 生后感染 出生12周后证实的感染,垂直传播母亲原发感染，30%40感染 水平传播 人人 性传播 输血和血液制品 器官移植,原发感染时间与传播率和疾病程度 传播率 疾病程度 原发感染和再发感染对胎儿的影响 再发感染感染率低
2、 病情轻,CMV感染状况,首都儿科研究所、北京妇产医院、海淀妇幼保健院和通州妇幼保健院进行的多中心队列研究显示 北京地区先天性CMV感染率0.23 围产期感染率20.22% 婴儿期生后感染率46.40% 1岁龄时总感染率66.85%,症状型感染 5%为典型的全身性感染 5%为非典型感染特征：多脏器受累，网状内皮系统和中枢神经系统同时出现瘀斑、肝脾肿大和黄疸是最常见的体征 无症状型感染 出生时约90% 5%15%有后遗症,多系统受累 早产 宫内发育迟缓 小于胎龄儿 神经系统 小头畸形、智力障碍、听力损伤、脑室周围钙化、脑积水等 眼睛 视网膜脉络膜炎、视神经萎缩、眼底钙化、黄斑病变等 血液系统 贫
3、血、血小板减少、紫癜等 呼吸系统 间质性肺炎 消化系统 黄疸、肝脾肿大、肝功能损害、食道炎、胃炎、胰腺炎、溃疡性结肠炎、出血和穿孔 其他 心包炎、心肌炎、膀胱炎、肾炎等,大部分无症状型感染 无生长发育、感知、运动或心理发育障碍 少部分患儿迁延性CMV相关肺炎或肝脏损伤 自限性疾病,CMV “败血症样综合症” 肝肿大 呼吸暂停 心动过缓 肠胀气 苍白 实验室检查异常：淋巴细胞增多、血小板减少 症、CRP升高,输血感染特点 30150天开始排毒，平均50天 病情迅速加重、败血症样表现、肝脾肿大、淋 巴细胞增多、血小板减少、溶血性贫血等 20死亡 预防 过滤去除白细胞 射线照射,没有统一的治疗方案
4、高效价免疫球蛋白 阻断宫内传播 治疗宫内感染 更昔洛韦,作用机制及特点,GCV三磷酸化后才具有抗病毒活性 三磷酸GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶 GCV比阿昔洛韦对CMV的抗毒活性高1020倍 CMV感染细胞内三磷酸GCV的浓度是组织液中的100倍 能够透过血脑屏障，治疗中枢神经系统CMV感染 一般静脉给药口服生物利用度6%,改善了口服吸收 口服吸收后在肠道脱去缬氨酰酯转化为 GCV 成人的生物利用度为60 儿童的利用度为43 新生儿口服16mg/kg时为41.1 可以延长治疗的时间 副作用相对小,小鼠口服GCV1000mg/kg/d，相当于人类接受静脉5mg/kg剂量的1.4倍时，GCV引
5、起的肿瘤发生率明显增加 短期GCV暴露对成年雄性大鼠生殖功能的影响,临床上GCV见到的毒副作用 骨髓抑制 粒细胞减少 血小板减少贫血肾毒性 GCV由肾脏排泄，如果出现肾损伤需要减量 GCV的致癌性是医务人员关注的问题，迄今为止成人和儿童器官移植者中与GCV有关的恶性肿瘤尚没有见到报道,CMV感染期临床研究,19911999年，“联合抗病毒研究组”18个单位的100名患儿归入本研究，42例满足研究标准 实验设计 更昔洛韦组，6mg/kg，Q12h6周 对照组，不给予安慰剂 6月龄和1岁时随访,更昔洛韦治疗症状性先天性CMV 感染期临床研究,CMV感染期临床研究,其他临床效果分析 6周体重增加 治
6、疗组 1.2公斤(n=40) 对照组 1.0公斤(n=40,P=0.02) 头围增加 治疗组 3.6cm(n=41) 对照组 2.5cm(n=40,P0.01),CMV感染期临床研究,结论 累及中枢神经系统的症状性先天性CMV感染疾病可以考虑给予静脉用更昔洛韦6周疗法 治疗全过程中应该严密监测患者的中性粒细胞减少症 本试验仅针对症状性感染患儿，出生后1周内开始治疗，治疗效果不能引伸到其他情况 在决定是否给予更昔洛韦治疗时，医生和家庭应该权衡本试验的有效治疗资料与明显的中性粒细胞减少症和潜在的长期性腺毒性或致癌性，以及妨碍完成全部疗程的家庭状况,CMV感染期临床研究,2002年7月2007年7月
7、 观察缬更昔洛韦的安全性、耐受性、药代动力学 日龄030天，孕周32周，体重1800克的先天性CMV感染婴儿24名收入本研究，观察2年,CMV感染期临床研究,药代动力学 静脉更昔洛韦12小时曲线下面积为27mgh/L 口服缬更昔洛韦12小时曲线下面积为27.4mgh/L 生物利用度 口服缬更昔洛韦16mg/kg时为41.1 副作用 34度的中性粒细胞减少症为38,意大利,回顾性非对照研究 治疗方案 15mg/kg，Bid6周 CMV DNA 治疗开始时12例均阳性 治疗结束时4例阳性，拷贝量下降了90% 治疗结束时病毒分离 尿6/12例阴性 血浆8/12例阴性,意大利,出生时 听力损伤8例 3
8、月龄 3例重度 5例中度 4例正常 6月龄 6例未改变 2例改善 4例正常,以色列,23例累及神经系统先天性CMV感染患儿 治疗方案 开始静脉GCV5mg/kg，Q12h6周 此后口服缬更昔洛韦，剂量为：mg=体表面积肌酐清除率7，Q12h6周（相当于1718mg/kg ） 以后Qd，至1岁 剂量根据每公斤体重增长调整。,以色列,土耳其,17天，男婴 静脉给予更昔洛韦5mg/kg，每天2次1周，缬更昔洛韦15mg/kg，每天2次，口服5周 5周口服治疗后pp65和全血病毒负荷消失 未见副作用 随访1年感觉神经性耳聋逐渐改善，神经运动发育正常,上述结果提示足月新生儿口服缬更昔洛韦替代静脉更昔洛韦
9、是可行的 可以延长治疗时间大于6周或6个月以上 对象可能可以包括没有累及中枢神经系统，甚至无症状先天性CMV感染患儿 个例报道和短暂的追访价值有限，需要进行前瞻性对照研究，评估缬更昔洛韦治疗先天性CMV感染新生儿的药效学、药代动力学和安全性,CMV感染的抗病毒管理意见,比利时“佛兰德新生儿和围产儿流行病学协会工作组”的代表在法兰德斯讨论提出了关于先天性CMV感染的抗病毒管理意见 目前的证据不足以制定推荐方案 更昔洛韦治疗先天性CMV感染的主要作用是保留听力 具有中枢神经系统表现的先天性CMV感染婴儿（除外孤立的纹状体血管病变和孤立的单个脑室周围假囊肿）和生长发育迟缓和/或瘀点的婴儿可以列为更昔
10、洛韦的治疗对象,CMV感染的抗病毒管理意见,没有治疗无症状性感染的文献，只能通过临床试验获得。这样的试验最好包括高病毒负荷的无症状性感染，他们存在听力损伤的高度危险 严重听力损伤患儿，听诱发电位阈值反复100dB者不宜给予更昔洛韦治疗，即使听力有所改善，最终可能需要耳蜗植入 治疗方法：更昔洛韦6mg/kg IV Q12h6周，出后1个月内开始治疗 部分口服缬更昔洛韦似乎没有更多副作用，但是缺乏对照研究，没有延长疗程的证据。口服缬更昔洛韦治疗仅限于临床试验，收集药代动力学资料，以尿中的病毒负荷作为疗效的标志,围产期CMV感染不给予更昔洛韦治疗，因为此期感染的的结局是良性的，更昔洛韦长期使用的安全性还不清楚 “欧洲先天性CMV感染创意”倡议在进一步可利用的资料获得之前，登记全欧洲抗病毒药物治疗的婴儿，以便监测疗效和副作用,谢谢,
