1、人乳头瘤病毒 ( HPV,Human Papillomavirus ) 与子宫颈癌 HPV infection and HPV vaccine ，HPV-DNA testing,深圳市妇幼保健院 刘植华,Sources: WHO 2005, GLOBOCAN 2002, UICC 2003,前 言,发展中国家,癌症是主要的健康杀手,Cancer Deaths, 2002 Total = 6.7 m Worldwide,Cancer = 11.5% of death HIV + TB + Malaria = 10.5%,前 言,癌症发病率在不断上升,前 言,子宫颈癌是发展中国家排列前位的癌症,S
2、ources: GLOBOCAN 2002, Kamangar et al: JCO 2006,HPV感染与子宫颈癌发生,病因学研究概况,1800s: 与性行为相关 1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与子宫颈癌有关 1990s-: HPV被确认为子宫颈癌的主要病因- 99.7%的子宫颈癌都可检测到高危型HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250- 归因危险百分比(ARP)超过 90%- 没有HPV感染，宫颈癌的发生几率几乎为零,中国子宫颈癌HPV型别分布多中心研究结果,1,244宫颈标本中，SCC、CIN2和CIN3
3、HPV感染率都超过了97%。,*27例SCC病例没有FIGO分期数据,波特兰凯撒医疗中心数据： HPV预测宫颈癌和癌前病变无HPV感染，风险将非常低,Sherman et al. (JNCI, 2003),发生率 (/10万),追踪时间（年）,1,HPV与子宫颈癌的关系,“几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而印证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一个病因明确的癌症。”Jan M. Walboomers教授,HPV,感染例数,总病,例数,宫颈,咽,肛门,口腔,喉,外阴,阴茎,每年病例数,0,100,000,200,000,300,000,400,
4、000,500,000,HPV病毒与多种疾病相关,以HPV感染为主要病因在各种癌症中所占的比例,HPV: Human Papillomavirus100 different types infecting different skin typesNot encapsulated - double strand DNA virus infects any SKIN cellStays local to the skin infectionTransmission by SKIN to SKIN contact,From DM Harper 2005,HPV及其有关疾病,人乳头瘤病毒,微小的病毒：
5、嗜上皮性 无包膜的20面体对称的核壳病毒 表面有72个壳微粒 病毒颗粒由单拷贝DNA和蛋白质组成 基因结构为双股环状DNAHPV 的型别与确定 不能体外培养 椐核酸序列确定型别 10% 序列变异 = 新型别2-10% = 亚型, 2% = 变异由已知的核酸序列确定型别与种系无关 近200种基因型,HPV的种系发生,HPV感染人类的部位主要有皮肤: 角化鳞状上皮 粘膜: 非角化鳞状上皮感染粘膜约40种型别 - 低危型: 6,11,40,42,43,44- 高危型: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68；多种型别混合感染超过30%,1
6、8, 39, 45, 59, 68, 70, 85,16, 31, 33. 35. 52, 58, 67,HPV基因结构示意图,长控制区,早期转录基因区: E6、E7基因E6、E7蛋白,晚期转录基因区: 病毒壳粒的蛋白质,HPV感染与子宫颈癌自然史,Frazer IH. Nature reviews: Immunology. 2004;4:46-54,HPV感染与子宫颈癌自然史,HPV感染与子宫颈癌自然史,HPV DNA存在形式：游离形式： “游离基因”病毒DNA位于宿主染色体之外侵犯鳞状上皮底层细胞 呈低度复制状态-在良性病变、CIN I 中主要以游离形式存在整合形式：病毒基因整合到宿主细胞
7、的DNA中,引起癌变侵犯鳞状上皮由底层向中表层细胞在CIN III、宫颈癌中以整合形式为主- HPV16 /18在宫颈癌以整合为主（Herrington CS ，1991）,Episomal,Histology of a low-grade lesion (warty protuberance),Multiple HPV virions per cell nucleusNot integrated with human DNA,游离形式和 整合形式HPV的作用,HPV,从基底细胞到表层细胞l,4 Week 早期基因表达 E4/E5,6 周 早期基因表达 E6/E7,病毒 DNA 继续快速复制,
8、HPV 感染,CIN 2/3,8 周 L1 L2 蛋白形成，病毒重组,将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物,游离,整合,E6、E7引发宫颈癌的机理,当你下载一个精彩的游戏或者一部电影时,通常会不小心染上电脑病毒-有些基因也是如此 E6 gene product binds p53 E7 gene product binds pRb,S,G1,G2,M,GO,GO,Growth signal,P53 and pRB “All clear signals”,Minor DNA damage,Genetic Repair,E6+E7,E6+E7,Apoptosis,Cell cycle progression,Major DNA damage,
