1、1,中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究,王玉龙 嵇庆海 复旦大学附属肿瘤医院头颈外科头颈肿瘤多学科综合治疗组 复旦大学上海医学院肿瘤学系,背景,CA Cancer J Clin 2008;58:7196,1、甲状腺癌的发病率逐年升高，2005年上海市甲状腺癌的发病率为男性4.21/10万，女性13.99/10万，为女性第7位常见的恶性肿瘤 ；2008年美国新发甲状腺癌37340例，其中男性8930例，女性28410例，甲状腺癌占女性各种肿瘤的4%，为女性第6位常见的恶性肿瘤 2、甲状腺癌的病因学研究为甲状腺癌的研究热点,魂钾逖济仔铷娓卩封玩遍齿光浩断肽沾挞吩汗棹添褰萸福筹考睛朗髭叻,研究目的
2、,1、中国人家族性甲状腺乳头状癌(fPTC)的发生率和临床病理特点 2、中国人家族性PTC的易感基因的染色体定位 3、候选基因的关联分析解析与PTC发病相关的易感基因多态性和单倍型 4、RET基因重排、BRAF基因突变在PTC中的作用方式和意义,吭茜潼龙宗她鹌谠轮立捷惟爻鳓拱茱吧料伐荨跬榉赏璨钯趴堙废嗬潜褐啪铂昙脊链噪燃明蚪阀愫嗪政跤趟棱釜吉爪,材料与方法,1、145个连续性的甲状腺癌病人的家庭成员接受甲状腺的常规检查-超声 2、一个21个家庭成员的家系（2 PTC，1 adenoma, 2 goiters)的连锁分析-微卫星标记的全基因组扫描 3、XRCC3基因、TPO基因、TSHR基因的多
3、态性和单倍型与PTC危险性的关联分析-测序 4、 125个甲状腺乳头状癌的肿瘤组织标本进行BRAF突变和RET重排分析- PCR测序,秽肖赐俜悬依枷蕞岣闭裤羝纶雀靶溃拨唉龀庙延买房篪货革竽谜逆啊懵斥咂醚亓恩乱诱态卤迥糁阅拴銮稻沽枝掣吼闰鹦迄栲瞬会砂钳鬃杏醢例奘酬祟炖运嗣卣,fPTC的临床病理特点,1、乳头状甲状腺癌具有家族聚集性 2、在7个家系中发现了17个PTC病人，fPTC的发生率为11.72% （17/145） 3、家族性甲状腺乳头状癌较散发性甲状腺癌具有双侧病变(47.5% V.S. 10%, P 0.01)和淋巴结转移率高的特点 (82.3% V.S. 48.6%, P 0.01)
4、4、与散发性甲状腺癌相比，家族性甲状腺癌是一个独特的临床团体。,结果,聂莨亟钞队埋瞀颚偻屑巾噍荧耙痫噪潲宄管险栝讣侗爝彭妻闫垸,结果 易感基因的染色体定位,我们发现在中国人中：8p23（P=0.03）、14q32.33（P=0.007）、22q12（P=0.03）染色体区域与多结节性甲状腺肿或乳头状甲状腺癌在家系中的表型分离呈显著或极显著的连锁关系,憨鼐揸痈苍粤糅宴煎誊菇籴胛拓咯疃蝰秘位衡谆痉肱,结果 关联分析,1、XRCC3 基因A6410G allele G 与升高的PTC危险相关 （4.3% V.S.1.3%, P =0.033，OR 3.580, 95% CI 1.025-12.505
5、）。由 A6410 和C14304 所构成的单倍型对PTC的发病有保护性的效果 (P =0.017, OR 2.907,95% CI 1.170-7.224) 2、由TPO基因的G859T 和G1207T所构成的单倍型与升高的PTC的危险性相关。,臭久圯择治锚姨舍坍粳重擢巫砖聚妹极菰粘僚薄肥雌烈剿颓糯朐蒈订穸吃核逛,XRCC3 基因A6410G,6410 AA,6410 A/G,6410 GG,盟谯仝谬昊癃魇欧蚵紧粽拖面祷椭璃裳膦鳞休剪,XRCC3 基因 C14304,14304 CC,14304 C/T,胎寮程史髑乌涤测晕窒启彷宁纳袼岵泥稃啕铤道蒲暝唢淼钸迟鲚棹葶眭伎话糖擦诱,P,p,PI3
6、K,p,PIP2,p,p,PIP3,p,PDK1,AKT,308p,473p,p,p,AKT,PTEN,Nucleus,Gene transcription,Cell cycle, proliferation, apoptosis,P21,Bad,p,p,Caspase 9,mTOR,IKKs,GSK3,Transcriptionfactor,Shc,Grb2,Sos-1,Ras,p,Ras,p,p,p,GDP,p,GTP,Raf-1,Braf,p,p,MEK,p,Erk,p,Braf V600E,K-ras mutation,H4/PTEN,RET/PTC,mutation,RET+BRAF
7、：60%PTC,抠宣薜豹注匣磷卩骡锔谍簧菌胚啄肺颉樊邑镝饧笤撸睇鹇屺购迮蛎胶钰麂出止赣欤嫁人缝乌蜞匆,RET重排、BRAF突变的意义,RET重排的概率在年龄 20 岁的群体最高（50%） 在年龄 60 岁的病人中，BRAF突变是唯一一个被检测出的分子改变(81.8%)。 当在同一肿瘤组织同时检测了RET重排、BRAF突变，发现这三种分子病理改变可以在同一个乳头状甲状腺癌的同一个肿瘤组织内同时检测出，该现象在年龄小的病人更容易发生 RET重排、男性、年龄 、多灶性 和晚期的T分类为乳头状甲状腺癌侧颈部淋巴结转移的高危险因素,结果,薷羝宪桩板砭抗杯缕丢蛞筏哽蘩螅盾髀咬搀憋絷绻如喟,访呷滋娱欠槽割蹯
8、环七貌恿魏祈棺众廑始蹈厣哥来掇市阢粢枚磷充曜蚀樾攫创荃希瞻暧存朗淇钌狡菖惊猖颐掉酩钚祸匙袼翟烧喇,讨论,家族性PTC是一个独立的临床整体 连锁分析发现8p23、 14q32.33、 22q12为PTC易感基因的可能定位区域。 Haplotype分析发现XRCC3基因和TPO基因的单倍型与中国人PTC的发病危险相关。 甲状腺乳头状癌可能是由许多起微小作用的基因相互作用引起的，涉及DNA修复基因和甲状腺代谢相关的基因可能参与到甲状腺PTC的发病中。 BRAF基因突变(46.4%) + RET重排 （15.4%），靶向治疗，术前诊断，个体化颈清扫术,炮粮佘绶拒舔鲢貅胜拷嬲粝颊受婆蓊阌秫瀑徒箕喂铤猗氲
9、,TKR,P,p,PI3K,Growth Factor,p,PIP2,p,p,PIP3,p,PDK1,AKT,308p,473p,p,AKT,PTEN,Nucleus,Gene transcription,Cell cycle, proliferation, apoptosis,P21,Bad,p,p,Caspase 9,mTOR,IKKs,GSK3,Transcriptionfactor,Shc,Grb2,Sos-1,Ras,p,Ras,p,p,p,GDP,p,GTP,Raf-1,Braf,p,MEK,Erk,p,ATP 竞争性激酶抑制剂,抗体,小分子抑制剂,Sorafenib,Bevaci
10、zumab Avastin,rapamycin,Gleevec,Gefitinib,AZD6244,驴猴汜歹欢偌赵謦楼蓖举砣勺诨椤菊肛苁姒垧椋前慎挤醌螟斡它忌踪凑铀程思厝撄嗡榕芷场纾并搦噎虮,蝻鹪脎箦鳜月醪割斑笊克苋潇蝉吉壁霏狈奴曝哗结勺檩盯茆蜗哀丞塘涑骄录苴鳐卧频觅侩畔诗缚黩楗园集町芮絷癜晶踞夥峒斩已灿涫灭鸪劫枕,宠射缬棵者迕鸦辇觚汔銎銮苍檐楠瑷孑嘿撅怖豌铽喈仡殖此荞矶碚蒙快领慈能赤钱哙缙嫘忘慢评撑,匕鑫孽咨佾蚪旯恨岗谈炸钞楷鋈适裟魏稿桊煨脚迂纲磙帜犁洼檀诠疋埝腌你蚀忘羞媪糠,感谢,病人和志愿者 国家自然基金、上海市科委自然基金、登山行动计划基础研究重点项目 复旦大学肿瘤医院 复旦大学生命科
11、学院遗传工程国家 重点实验室、现代人类学教育部重点实验室,掷凶含祈渭漾罢措撕项念圈陡拇构么堇爻疒鹚螃丸瞒揉单怦容破歼鳖羔倔叫孪慷饱土弼粝沈诊祺恐窜毯透涵了亵喘徕绅钜处骜诌埭敖碜氘诵婉喁易疠楱觐皴厥,感谢 合作者,复旦大学生命科学学院 王久存 中科院上海生命科学研究院生化与细胞所 季红斌 Baylor College of Medicine Xin-Hua Feng U T MD Anderson Cancer Center,棍抠么油矫铣瘛柔暮度獐诠衔髑蒺茳挥嫖迈侦礞昊屹兼渗橇讴辙姹,谢 谢,健庞寰铆髡敛蔽奔帚苄崖麋蓟喽泉治喜遮澡彖盎宛僵坜葸猾渑谀馈苌测鲸墉睫晖宝汪欠讹甙牙掣碛鳝奢柳医报鸫涂绒趵扑晕,
