1、“基础生命体征平稳”下的 致命性中枢危机 -儿童手足口病危重症神经系统定位分析及救治要点,广州市妇女儿童医疗中心 儿童医院 小儿神经科 杨思达 小神经达人,主诉与结局,“发热6小时”就诊，到院即抢救，无效死亡 “咳喘1天”就诊，静滴“氨茶碱”时抽搐昏迷，抢救无效 “呕吐发热1天”就诊，夜间发现脸色差返诊，抢救无效 “发热4天，精神减退2天”当地就诊3次，末次静注抗菌素时发绀昏迷，边抢救边转院，历时7小时抵达第3家医院时抢救无效因小小皮疹被无良医院活生生的医死在医院?,Case,手足口病其实我们都不再陌生？ 病例复习：case 1；case 2；case 3问题1：病情重吗？ 问题2：按201
2、0版诊治指南属于哪一型？如果是EV71按2011版专家共识属于第几期？ 问题3：门诊处理？还是留观？住院？ 问题4：有进入PICU的必要吗？需要生命支持吗？,分型、分期,肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识-原国家卫生部2011.05印发手足口病诊疗指南（2010版）-原国家卫生部2010.印发4分期法-台湾 1999年提出，2002年修订,重症病例： -手足口病诊疗指南（2010版）,（1）重型：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失
3、。 （2）危重型：出现下列情况之一者 频繁抽搐、昏迷、脑疝。 呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等。 休克等循环功能不全表现。,第2期（神经系统受累期）： -肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识,少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常。此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。,第3期（心肺功能衰竭前期）： -肠道病毒71型（EV7
4、1）感染重症病例临床救治专家共识,多发生在病程5天内。目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。,Case 1,6月5日入院 17:20:14 重症？第二期？17:33:14 重症、第二期病情急剧变化 重症？危重症？、第三期面临的事实：个别病例变化快，甚至措手不及！ 哪类哪型哪期来不及细分？既往 “经验”也是不可靠的！
5、需要反思吗？,基础生命体征（BVS）,T P R BP,背景资料 From:N Engl J Med 1999;341:929-35,typically a benign and common illness among children and infants characterized by rapidly ulcerating vesicles in the mouth and lesions, usually vesicular, on the hands and feet. become an important public health disease due to its te
6、ndency to cause large outbreaks and deaths among children and infants. Hand foot and mouth disease may be related to coxsackieviruses A16, A5, A9, A10, B2, B5 and enterovirus 71. caused by enterovirus 71 (EV71) can be more severe and may be complicated with meningitis, encephalitis and neurogenic pu
7、lmonary edema.,背景资料From:N Engl J Med 1999;341:929-35.,In Taiwan, based on 1998 epidemic, the sentinel physicians reported 129,106 cases of hand-foot-and-mouth disease or herpangina in two waves of the epidemic, which probably represents less than 10 percent of the estimated total number of cases. Th
8、ere were 405 patients with severe disease, most of whom were five years old or younger. Seventy-eight patients died （19.2）, 71 of whom (91 percent) were five years of age or younger. Of the patients who died, 65 (83 percent) had pulmonary edema or pulmonary hemorrhage. Complications included encepha
9、litis, aseptic meningitis, pulmonary edema or hemorrhage, acute flaccid paralysis, and myocarditis.,4分期法 台湾 1999年提出，2002年修订,1期 发病期，发热，口腔溃疡，手、足、口和臀部有皮疹。 2期 脑脊髓炎，表现为急性肢体无力，无菌性脑膜炎，脑炎。意识模糊，惊厥及抽搐。 3A期 自主神经失调，表现为出冷汗，四肢冰凉，高血压，高血糖，血WBC增高，呼吸急促和心率加快等。可出现肺水肿，以血压增高为开始（收缩压可超过严重高血压定义），持续数小时至1d。3B期 心功能衰竭期，心搏逐渐增快提示
10、心输出量可能下降，可发生肺出血，如未获有效治疗，收缩压会逐渐下降低于同年龄正常值下限。 4期 恢复期。,文献复习一 基础生命体征异常离死亡有多远 感染肠道病毒71型14例死亡病例病理特征与临床分期反思- 中国循证儿科杂志， 2013 Vol. 8 (2): 81-86.,回顾性EV-71感染死亡病例的临床演变,2008年-2012年广西9所医院与广州市妇女儿童医疗中心共14例EV-71感染死亡病例 依卫生部2011版肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识4期所列症状对死亡病例病情演变时间进行分析,Case A:脑干大体标本，未见肿胀与形态改变；B：脑干实质内血管周围淋巴细胞围绕
11、成袖套样改变；C：脑干实质内胶质细胞增生聚集，形成胶质细胞结节。,共识中症状/体征的表述需清晰定义或说明,14期10个症状/体征未能完整记录， 与症状/ 体征未发生、 未被观察、与临床医生不认知或判断不准确有关 未被记录到的头痛受年龄及意识水平等因素限制未能准确表达，临床医生不能进行客观评估 4期惊厥与2期抖动、惊跳各自神经定位及其临床表现不尽相同，惊厥发作影响因素复杂，将其纳入起病初期的观察指标中较为合理 意识障碍有不同程度的表达，如轻度意识障碍可为意识模糊、疲倦、思睡，中度意识障碍可见嗜睡、谵妄，重度意识障碍表现为昏睡及各种程度的昏迷， 在分期中需要具体分级并相应描述具体的表现 频繁抽搐的
12、定义,该文结论,多种神经系统症状先后、同时或交替出现，从出现神经系统症状，至死亡平均42.4230.20hours 从出现基础生命体征异常至死亡平均时间6.186.06hours（最短10min），两者存在显著性差异，p=0.001 病理证实EV-71感染病例直接死亡原因为脑干器质性破坏后功能衰竭 “肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）”分期法在临床应用中存在不足，合理的临床分期有待扩大样本分析与探讨,文献复习二 Autopsy Findings in Children with Hand, Foot, and Mouth Disease,-From: N E
13、ngl j med 367;1 nejm.org july 5, 2012.,Photomicrographs of Brain-Biopsy Specimens Obtained from Patients with Hand, Foot, and Mouth Disease,hemorrhage,perivascular cuffing in the brain stem,neuronophagia phenomenon colloid in the brain stem,neuronal necrosis and softening in the brain stem,神经源性循环障碍,
14、12 of 14 cardiac specimens showed mild congestion and edema without inflammation, necrosis, or hemorrhage; these findings indicate that circulatory dysfunction was of neurogenic origin, but it was not caused by myocarditis. Autopsy Findings in Children with Hand, Foot, and Mouth Disease -From: N Eng
15、l j med 367;1 nejm.org july 5, 2012.,文献复习三 肠道病毒型感染重症例症状体征 及其出现时间对死亡的预警,-from：中国循证儿科杂志， 2014 Vol. 9(5): 338-344.,收集死亡进程中的临床发现 分析与中枢神经损伤通路的定位关系,几乎穷尽感染重症病例临床项症状和体征列入观察记录其出现时间，统计死亡前（特别是、和）的临床症状和体征并进行神经系统定位。,临床表现具神经系统定位意义,出现超高热、顽固休克、深昏迷、超高心率和持续超高血压，神经系统定位主要在延髓和部分下丘脑者，内死亡出现眼球共济失调、呼吸共济失调、咽反射减弱消失、肺渗出、呼吸节律异常
16、和血压升高，神经系统定位于交感神经、中脑与延髓者，内死亡出现焦虑不安、疲倦思睡、肢体抖动、惊跳、呕吐、皮疹、发热者，距离死亡超过,本组死亡病例观察到的脑干功能障碍系列症状 自下而上可归纳为：,延髓功能障碍：累及第、颅神经可观察到吞咽障碍、声嘶、颈抵抗（清醒状态下）或颈无力；累及延髓生命中枢（呼吸中枢、心血管中枢）功能障碍可观察到严重中枢性呼吸障碍衰竭，如丛集性呼吸、共济失调性呼吸、呼吸暂停，并可观察到严重心血管功能调节障碍，如心律失常（超高心率慢心率）血压异常（超高血压血压不升）、神经源性肺水肿、肺出血和神经源性休克等；累及延髓中橄榄核可观察到肌阵挛样肢体抖动。脑桥中脑水平的功能障碍：累及、颅
17、神经时可观察到眼球异常运动包括游动、上翻、外展视、斜视、共济失调、眼球震颤、固定（上下视麻痹），累及、颅神经时可观察到瞳孔大小异常、不等圆、光反射异常以及角膜反射减弱或消失；脑桥中脑水平的中枢性呼吸调节障碍可观察到的节律异常有持续过度通气、潮式呼吸、长吸呼吸。,随着病变的泛化基底节及其周围结构受累,基底节受累可观察到肢体肌张力改变，不自主运动（嘴噘、磨牙、吸吮、眨眼皱眉、空捉摸索等），震颤，手足徐动，肌阵挛样动作等运动障碍；红核、黑质受累观察到不随意运动、肌张力减低或增高、瞳孔散大、对光反射减弱或消失、哈欠、幻觉、欣快和嗜睡；杏仁核在内的边缘系统受累时可出现情感运动障碍症状，包括异常精神状态如
18、发作性焦虑、不安、惊恐、惊跳、烦躁狂躁、乱语、夜睡不宁和睡眠障碍等。下丘脑脑干的心血管反射中枢、下丘脑垂体的神经体液调节障碍可观察到中枢性超高热、无尿、尿崩。脑干网状结构功能障碍时临床则呈现了不同程度的意识障碍。,？,另外观察到肢体弛缓性瘫痪表现的乏力是否存在通过消化系统的运动神经末梢逆向侵入脊髓前角运动神经元有待进一步认证。观察到的多种躯体植物神经功能紊乱表现是否存在椎旁交感神经节干受累并参与了其发生机制亦有待进一步认证。,文献复习四 Hand, foot, and mouth disease in China, 200812: an epidemiological study. Lance
19、t Infect Dis, 2014; 14: 30818. Lancet Infectious Disease ,Our severity data suggest two independent risk factors: each extra day since symptom onset was associated with a 1% higher risk of mortality; and those living in a rural area had a quarter excess risk of death from infection. In addition to d
20、isparity in health-care access and access to advanced life-sustaining technology between rural and urban settings, widespread and inappropriate use of glucocorticoids and pyrazolones in mild hand, foot, and mouth disease stages could have precipitated critical illness and death.,研究团队与背景,共同第一作者来自： 中国
21、疾病预防控制中心 传染病学科部，传染病监测和预警重点实验室，北京 美国马里兰州贝塞斯达Fogarty国际中心，国家健康研究院。美国海军医疗中心所在地 中国香港特别行政区 香港大学 李嘉诚医学院 卫生医学分院 流行病与卫生统计学部 中国 北京大学 公共卫生学院，健康科学中心，北京 美国纽约市健康与心理卫生局，纽约 牛津大学 临床研究单位 - 威康信托基金会重点海外计划，越南胡志明市 英国国际严重急性呼吸系统及新兴感染联盟（ ISARIC ） ，热带医学中心，牛津大学丘吉尔医院，牛津 新加波国立大学医学部，新加坡 李嘉诚牛津大学全球卫生计划与威康信托基金会，英国牛津 研究资助： 中美合作项目上新出
22、现和重新出现的传染性疾病， 世界卫生组织， 李嘉诚牛津大学全球卫生计划和威康信托基金会， 哈佛中心传染病流行病学， 香港政府特别行政区卫生和医学研究基金国际顶尖肠道病毒专家Shimizu Hiroyuki教授撰写了述评：此研究是第一个基于全人群、对不同地理和气候区开展的研究，且通过建立手足口病监测基线，为中国和亚太地区在实施EV71疫苗免疫项目前建立了重要的流行病学里程碑。Shimizu H and Nakashima K(2014). Surveillance of hand, foot, and mouth disease for a vaccine. Lancet Infect Dis.
23、 doi: 10.1016/S1473-3099 (13) 70330-X.,Correspondence Sida Yang*, Peiqing Li, Ning Wang, Wencheng Ma, Yuanyuan Gao,One independent risk of mortality mentioned in the Article is “each extra day since symptom onset was associated with a 1% higher risk of mortality”. We are concerned about whether “sym
24、ptom” here refers to any symptom or a specific symptom, and about whether this factor is suitable for the whole course of hand, foot, and mouth disease. In a continuous statistical sample of cases of enterovirus 71 infection in hand, foot, and mouth disease in Guangzhou Women and Childrens Medical C
25、enter (Guangzhou, China) in 2012, we found that some brainstem and thalamus symptoms occurring early in disease onset increase mortality risk, so we are keen to find out whether Xing and colleagues had a similar finding in their study.,Authors Reply,In response to Li and colleagues, the national sur
26、veillance system has not gathered data about clinical comorbidities or complications, although such information might be considered for future inclusion in a study setting rather than in routine national surveillance because of the additional burden and infrastructural requirements of advanced data
27、systems. In so doing, one would necessarily need to balance data richness with contextual constraints on mandatory reporting.,大数据，还是大错误？ 得科学地去评价,大数据这次放弃了观点， 于是我们就,有了继续临床研究的理由有机会重新填充挖回来的空洞为大家争取了机会提升了临床医生的价值,病理学、脑干神经反射和免疫组化分析证明， 脑干是死亡病例体内EV71病毒的靶点,-From： Chang LY, Lin TY, Hsu KH, et al. Clinical featu
28、res and risk factors of pulmonary edema after enterovirus 71 related hand, foot, and mouth disease J. Clin Infect Dis, 1999,29(1):184-190. Wang SM, Lei HY, Huang KJ, et al. Pathogenesis of enterovirus 71 brainstem encephalitis in pediatric patients: roles of cytokines and cellular immune activation
29、in patients with pulmonary edema J. J Infcet Dis, 2003,188(4):564-570. Lin TY, Hsia SH, Huang YC, et al. Proinflammatory Cytokine Reactions in Enterovirus 71 Infections of the Central Nervous System J. Clin Infect Dis. 2003,34(3):269-274. Nagata N, Iwasaki T, Ami Y, et al. Differential localization
30、of neurons susceptible to enterovirus 71 and poliovirus type I in the central nervous system of cynomolgus monkeys after intravenous inoculation J. J Gen Viral, 2004,85(10):2981-2989. AbuBakar S, Shafee N, Chee HY. Adenovirus in EV71-associated hand, foot, and month disease J. Lancet, 2000,355(9198)
31、:146.,关于神经源性肺水肿 (neurogenic pulmonary edema，NPE),在无原发性心、肺和肾等疾病的情况下，由颅脑损伤或中枢神经系统(central nervous system，CNS)其他疾病引起的突发性颅内压增高而导致的急性肺水肿手足口病是CNS感染引起小儿NPE最常见的原因 之一，起病急，治疗困难，病死率高(60100)其他中枢神经系统病损亦可导致小儿NPE （case）,冲击伤(blast theory)和渗透缺陷理论(permeability defect theory) -From: 郭红梅.肠道病毒71神经系统感染.J .国外医学.流行病学传染病学分册
32、, 2002,29(1):19-21.,视丘下部 延髓孤束核 功能紊乱,应激反应,交感神经兴奋,儿茶酚胺释放,全身血管收缩,动脉血压 急剧增高,体循环内 大量血液 进入肺循环内,两种损伤共同作用的结果 理论将血流动力性学说和肺毛细血管通透性学说有机结合，被认为可能是NPE发生的最终决定因素。,肺毛细血管床 有效滤过压 急剧增高,体液潴留 肺组织间隙,肺水肿,血流 冲击,血管内皮 细胞损伤,血管活性物质 (如组胺缓激肽等) 大量释放,血管通透性 增加,血浆蛋白 外渗,中枢神经系统损伤后 突然的颅内压增高,NPE分型,暴发型：冲击伤循环动力学理论非暴发型：不是突然发病，时间可达数天，致命性较前者低
33、。机制不清。可能为颅内损伤不猛烈，导致交感神经持续兴奋，或其他因素持续作用，损伤血气屏障的完整性，引起通透性肺水肿。 渗透缺陷理论认为，NPE的发生由交感神经系统介导。 NPE的发生是一个复杂的病理生理过程，可能是CNS损伤后多种生物活性物质以及神经因素通过直接或间接途径，对肺循环血液动力学和血气屏障通透性综合影响的结果。,脑干损伤和/或全身炎症应答-肺血管渗透性升高理论,腹侧髓 内侧髓 尾髓,血管收缩中枢,自主神经功能紊乱,肺水肿、肺出血,迷走神经 背侧核,网状结构,脑干损伤,持续性 交感神经 激活,IL-10升高,PLT减少,肺血管栓塞,肺血管渗透性增加,IL-13 大量生成,气道 反应性
34、 增高,EV71,特异性细胞 免疫反应,NPE 正向调节,IFN- 大量生成,单核细胞,IL-6升高： 预测NPE 和死亡的 最佳指标,IL-1、 TNF-,下丘脑-垂体-肾上腺髓质轴兴奋,机体应激,激活 交感神经- 肾上腺 系统,儿茶酚胺 加速合成,皮质醇 5-羟色胺,周围血管收缩,血压增高,心脏后负荷,高浓度 儿茶酚胺,心肌 复极障碍,心肌 自律性障碍、 异位搏动增加,儿茶酚胺 代谢,心功能不全、心功能衰竭,心肌灶性坏死/溶解,心肌缺血、缺氧,氧自由基,心肌 毒性作用,儿茶酚胺,血管紧张素II （AT-II） ,冠状动脉 痉挛,心肌灌注 阻力,心肌供血,醛固酮 精氨酸 加压素,水纳潴留,心
35、脏 前负荷,下丘脑/垂体 损伤,心肌 AT-II受体 激活,磷酸肌酸 系统调节 细胞内Ca,心肌 过度收缩,心肌 缺血损伤,EV71,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质反应,糖皮质激素 抗利尿激素（下丘脑-神经垂体系统释放激素） 肾素-血管紧张素II-醛固酮细胞因子释放整体功能调节：“交感-肾上腺髓质系统” 协同 “下丘脑-腺垂体-肾上腺轴系统”，与“迷走-胰岛系统”作用相抗衡。,交感-肾上腺髓质反应,肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺递质加速合成 心脏：正性变力、正性变传导、CO、BP 、HR 血管：外周小血管收缩、冠状动脉肾动脉扩张 肺楔压-肺水肿-肺出血 胰高血糖素等升血糖激素分泌、胰岛素分泌受抑
36、制-血糖,EV71,病毒血症,侵入 神经系统,脑干损伤 （交感-副交感失衡）,脊髓侧角/ 交感神经 干/节损伤 对应节段 交感-副交感 失平衡： 神经内分泌 失调,丘脑/基底节 功能损伤,自主神经功能混乱： 多汗、高热、 心动过速、高血压。 肌张力异常 手掌指异常屈曲 肌阵挛 、惊跳、 淡漠、不安、 自动症 、 烦躁、躁狂、 欣快、痴笑 抽搐、意识障碍、 昏迷、死亡等,心率加快、 血压升高 外周血管收缩 （大理石纹）、 风团 样 皮疹 肺水肿或出血,沿神经传播 对应节段 脊髓前角 破坏,对应区域 肢体弛缓性 瘫痪,眼球异常活动 等脑干症状 及各颅神经 损伤症状 中枢性 呼吸 网状结构功能障碍
37、意识障碍、昏迷 神经源性肺水肿 或出血,抽搐、 意识障碍 脑水肿 脑干水肿,全脑损伤,下丘脑/垂体损伤 （交感-副交感失衡） 神经内分泌 失调,自主神经功能混乱： 心动过速、高血压、 心动过缓、低血压、 多汗、单侧无汗、 中枢性高热、 肺水肿 或 出 血 水盐平衡障碍： 多尿/尿崩、 渗透压异常,通过外周 运动神经 逆行传导,综合神经损伤症状与体征分析推测EV71的损伤通路,飞沫或接触口咽、眼、鼻腔粘膜 头面颈部骨骼肌内繁殖（约24小时达病毒载量高峰），期间可发热，咽峡炎 沿运动神经逆轴浆运输到达各级神经元运动障碍、精神异常与意识障碍 继续沿神经传导束泛化损伤其他联系的神经中枢，产生进展时程上
38、先后出现的症状/体征 运动神经纤维越短，病毒轴浆运输耗时越短，相应症状出现越早，最常也是最先受累的是含运动成分的颅神经核、杏仁核、红核、橄榄核，及脊髓前角运动神经元 损伤网状结构、丘脑、齿状核等与运动相关的神经元结构引发致命性神经源性症状/体征 （The Fatal Neurological Signs /Symptoms FNS）,-如果沿运动神经逆行这条通路是存在的，那么，病微生物攻击脑干的距离用毫米计算！致死需用的时间用分钟计算！ -此时心肺功能判断甚至依然“正常”，患儿甚至神志清晰。 -不要过度拘泥于定位、分级，神经系统这些关键部位受到攻击，就会在同一平台上分别/同时出现对应的功能障碍
39、，病人也可能短期内进入死亡阶段！,无明显定位征 行为改变 进行性意识障碍 瞳孔缩小，光反射存在 眼脑反射迟钝。,间脑功能障碍,中脑阶段,桥脑与延脑阶段,昏迷加深 双瞳孔散大、无光反应 去大脑强直状态,肌张力松弛，呼吸功能障碍，呼吸变慢节律不规则，呼吸、循环衰竭,脑干功能障碍临床表现,颈强直（脑膜刺激征？XI颅神经功能异常？） 眼球异常运动（III、IV、VI颅神经功能异常 眼球震颤、游动、上翻、不同步共济失调运动） 流涎、饮水呛咳（VII、IX、XII颅神经麻痹弛缓性、痉挛性） 舌体震颤（XII颅神经功能异常 驰振舌galloping tongue？）抽搐、意识水平迅速下降（网状结构功能破坏）
40、,平静呼吸伴叹息、哈欠,潮式呼吸,持续规则过度换气,长吸样呼吸,丛集性呼吸,共济失调性呼吸,呼吸浅快、过度通气、节律不规则甚至迅速出现共济失调性呼吸,脑干功能障碍临床表现,神经源性肺水肿（NPE）,呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇紫绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音神经源性肺水肿 肺出血 。,神经源性循环障碍（休克）,心率增快（甚至超高 心率）或缓慢，心律不整，脉搏浅速、减弱甚至消失 四肢发凉，大理石样花纹，指（趾）发绀，毛细血管再充盈时间明显延长 。 面色苍白，口唇发绀 血压升高或下降,脑干功能障碍分级,级：仅有肌阵挛、震颤和/或共济失调级：肌阵挛和植物神经
41、功能紊乱同时出现。植物神经功能紊乱表现为恶心、呕吐、全身湿冷、心悸、气短、血压不稳定及血糖升高。 III级：植物神经功能紊乱和肺水肿或出血，表现为迅速出现呼吸窘迫、紫绀、循环衰竭、休克、昏迷、瞳孔对光反射消失、呼吸暂停等。-From: Huang CC，Liu CC，Chang YC，et alNeurologic complications in children with enterovirus 71 infectionJN Engl j Med，1999，341(13)：936942,脑干功能障碍分级,、级患儿5-20%存在永久性神经系统后遗症； III级80%的患儿死亡，成活者均有严重
42、神经系统后遗症 。 脑干低位血管舒缩中枢及呼吸中枢广泛破坏可引起神经源性肺水肿、肺出血以及心脏功能衰竭、血管舒缩功能衰竭。病理学、免疫组化和脑干神经反射等研究分析基本证明，EV71感染可致脑脊髓炎、脑干损伤，其中死亡病例脑干破坏是体内EV71病毒的靶点。-From: Huang CC，Liu CC，Chang YC，et alNeurologic complications in children with enterovirus 71 infectionJN Engl j Med，1999，341(13)：936942,易被忽略的一些神经系统受损危险因素,肢体抖动 、 脑干功能障碍 I 级烦
43、躁、惊恐、 燥狂/惊恐、 不安/手抖/自动症/呵欠/过度通气、 多汗、大汗淋漓/偏身发汗疯疹? ！,The Clinical Study of Neurologic Involvement Positioning after Enterovirus 71 Infection in Children,-?对2012年110月广东省珠江三角洲地区内广州市妇女儿童医疗中心、东莞市太平人民医院与中山市人民医院共288例确诊EV71新近感染并发神经损伤的病例进行临床观察。,珠江三角洲处南亚海洋季风气候区域，温暖湿润， 为手足口病高发地区,本组病例临床特点,低年龄段儿童易受累神经损伤症状/体征可为首发症状
44、以运动障碍为突出症状/体征，表现为肢体运动障碍、情感性运动障碍、植物神经功能紊乱神经损伤进展迅速神经系统症状/体征多样，可同时或先后出现；存活病例MRI发现中脑、脑桥、延髓、基底节、苍白球、橄榄核等区域异常信号尸解2例均显示脑干筛网状坏死与肺出血改变，脑干外器官无炎性细胞侵润、冠状动脉及心传导组织未见异常,按时间顺序排列前10位常见症状/体征,惊跳、肌阵挛、呕吐、不安、持续高热、烦躁、疲倦、惊恐、呼吸心率增快、眼球震颤。 T检验发现所观察指标中出现时间上无差异性的症状/体征：肌阵挛vs. 惊厥发作（p=0.512）、持续高热vs.不安（p=0.999） 、持续高热vs.疲倦（p=0.904）、
45、疲倦vs.惊恐（p=0.129）、眼球震颤vs. CRT延长（p=0.543） 余症状/体征出现时间上均存在差异性（p0.05）。起病即被观察到的神经症状/体征：惊跳、肌阵挛、呕吐、不安、疲倦、肢体乏力，可为首发症状。,7例死亡病例存在时间相关关系的神经症状/体征,超高心率（5/7例），伴中枢性超高热（3/5例），失代偿性休克（7/9例） 共济失调性呼吸（4/6例） 咽/吞咽反射减弱或消失（5/8例） 昏迷（6/10例） 眼球异常运动（5/16例），眼球游动（4/8例）与眼球共济失调（4/10例） 呼吸节律异常（7/19例） NPE（7/23例）。值得一提的是1例死亡病人NPE前无昏迷，另有5
46、例出现NPE的存活病例也未见嗜睡及昏迷直接出现NPE。,致命性神经源性症状及体征 FATAL NEUROLOGICAL SYMPTOMS / SIGNS (FNS),本组死亡病例在死亡前短暂时间内依次出现下列症状/体征，并存在时间相关性，尝试将其命名为致命性神经系统症状/体征眼球异常运动（眼球游动/共济失调） 中枢性超高热 咽/吞咽反射减弱或消失 外周循环障碍 呼吸节律异常 神经源性肺水肿NPE 昏迷 休克 超高心率（HR220bpm） 共济失调性呼吸FNS中以延髓症状居多数，少数为下丘脑症状超高热，神经内分泌重要枢纽的严重损伤致中枢性尿崩，短时间内严重的水电解质失衡,与FNS相关性的其他指标
47、,CRT延长 疲倦 心动过速 不安 过度通气 呕吐 肌阵挛 持续高热 眼球震颤 惊跳 烦躁 惊恐,FNS,本组死亡病例出现FNS后可24小时内进展至死亡，距死亡时间平均13.2910.95小时，（95%CI：3.1623.41 hours），最短者在最早出现的FNS（呼吸节律异常）发生后3小时死亡。 提醒：这是在相对成熟PICU干预下的死亡时间，否则进入死亡的时间将会更短！FNS与其他神经症状/体征出现时间的相关性分析，与FNS相关的指标由多至少排序依次为：CRT延长、疲倦、心动过速、呕吐、过度通气、不安、眼球震颤、肌阵挛、持续高热、惊跳、烦躁以及惊恐。,影像学分析,影像学分析,本组资料3例M
48、RI发现仅胸、腰段脊髓和/或神经根病变信号，表现为AFP，未见颅内症状及大脑结构异常，是否从消化道侵入有待探讨,依据神经系统损伤建议的临床分期,1期（前驱期）,3期（恢复期）,4期（后遗症期）,2期（神经系统受累期）,2a期 医学观察期 疲倦、肌阵挛、惊跳等General Neurological Symptoms/Signs，需要给予医学观察，定时(24 hours)评估与治疗干预,2b期 高级生命支持预警期 CRT延长、心动过速、过度通气、眼球震颤等Brainstem Involvement Symptoms/Signs，需缩短再评估间隔(0.51hour)，做好高级生命支持准备，进展迅猛病例在此期可进入PICU给予高级生命支持,2c期 高级生命支持期或称致命性神经源性反应期 临床出现任何FNS，如眼球游动/共济失调、咽/吞咽反射减弱或消失、呼吸节律异常等，应即刻给予高级生命支持挽救生命,本组病例转归,按本临床分期法对研究对象进行临床观察与干预的结果80.90%（233/288例）的病例进展至且止步于2a期。 6.60%（19/288例）的病例进展至且止步于2b期。 12.5%（36/288例）的病例进展至2c期，7例死亡，80.56%（29/36例）的病人获得良好恢复。,
