1、学习要点,第四十二章 1. 哪些病首选四环素？ 2. 四环素体内过程的特点是什么？ 3. 四环素和氯霉素的主要不良反应 4. 多西环素、米诺环素的特点,第四十三章 1. 氟喹诺酮类抗菌药的特点 2.磺胺药作用机制及主要不良反应 3.复方新诺明组方根据,第四十二章 四环素类与氯霉素类抗生素,崔泰震药学院药理学教研室,广谱抗生素 抗菌谱：大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴） 应用现状：四环素类：不良反应多，耐药少用氯霉素类：造血系统毒性慎用,四环素类,分 类,天然： 四环素耐药，少用 土霉素基本不用 金霉素外用 半合成： 多西环素（常用） 米诺环素 美他环
2、素,两性物质，可与酸、碱形成盐 在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定 临床常用其盐酸盐.,理化特性,抗菌作用,G+ 菌：肺炎球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、 霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌流感杆菌、布氏杆菌 厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌 其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。 无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒 抗菌活性：米诺环素多西环素美他、地美四土,抗菌机制快速抑菌，高浓度杀菌,抑制细菌体内蛋白质合成:与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止始动复合物形成及氨基酰-tRNA进入A位 抑制
3、肽链延长和蛋白质合成 改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏 抑制DNA复制,耐药性,耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌 天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉耐药性 耐药机制： 生成核糖体保护蛋白 改变胞膜通透性，阻碍药物进入菌体内 增加药物外排 产生灭活酶,体内过程 口服吸收不规则，不完全影响吸收的因素：多价阳离子：Mg2 + ,Ca2+, Al2 +, Fe2 +抗酸药、抗贫血药及奶制品空腹服用，服用铁剂，二药服药间隔3h胃液酸度高，药物溶解完全，吸收好，服药量0.5g血药浓度不随剂量增加而提高与H2受体阻断药，NaHCO3合用，减少四环素吸收,四环素,分
4、布沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中不易透过血脑屏障 排泄原形经肾小球滤过，尿液药浓较高尿路感染存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高胆道感染,体内过程,临床应用,首选：回归热，恙虫病，斑疹伤寒，立克次体感染，衣原体感染、支原体肺炎，霍乱、鼠疫 次选：痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道和胆道感染 用于耐青霉素金葡菌或对青霉素过敏的葡萄球菌感染 肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效,胃肠道反应：服药时多饮水 二重感染：定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，
5、又称菌群交替症。表现：1）念珠菌性口腔炎抗真菌药；2）难辨梭状菌伪膜性肠炎万古霉素或甲硝唑；3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染,不良反应,不良反应,对骨骼及牙生长的影响：“四环素牙”以及骨发育不良四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物沉积于中引起牙齿发黄，牙釉质发育不全 变态反应：皮疹、药热、荨麻疹等 肝脏及肾脏损伤：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇 其他：头痛，视力减退，血象改变 过期变质的药物毒性更强 注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和8岁以下儿童、肝、肾功能不全患者,多西环素（doxycycline，强力霉素）,抗菌谱与四环
6、素相似，但抗菌作用强（强效、速效、长效） 口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长 用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素 对肠道菌群影响小，二重感染少见 对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用,米诺环素(minocycline)又叫二甲胺四环素 1. 抗菌谱与四环素相似，抗菌作用为四环素类中最强者。对耐四环素和耐青霉素类、半合成青霉素类的金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。 2. 口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广，脑脊液浓度较高,3. 主要用于：（1）酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。（2）其他敏感菌引
7、起的感染 4. 不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。,(chloramphenicol, chloromycetin),氯霉素类,广谱，一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药 对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌） 对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素 对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效 对各种病毒、真菌及原虫无效,抗菌谱,与细菌70S核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻 作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用 对哺乳动物真核细胞的蛋白质合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白质合成；
8、造血细胞可能更敏感,抗菌机制,药 动 学,吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的45%99%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,伤寒、副伤寒现一般不作首选 立克次体感染 多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎 治疗敏感菌引起的眼内炎及全眼球炎,临床应用,抑制骨髓造血系统功能可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高 防治：病史：药
9、物过敏史及药源性造血系统毒性史适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用监测：勤查血象，白细胞2.5109/L，停止用药,不良反应,灰婴综合征定义：新生儿或早产儿用量过大，于用药后4天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性血压下降、皮肤苍白和发绀等机制：肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸转移酶，对氯霉素代谢，解毒功能有限，使药物在体内蓄积防治：停药治疗，于停药后24-36 h逐渐恢复禁用于新生儿、早产儿，G-6PDH缺陷者，妊娠后期及哺乳期妇女,不良反应,不良反应,精神症状引起精神病患者严重失眠、幻视、幻觉、狂躁、猜疑、抑郁等精神症状禁用于精神病患者 胃肠道反应、肝、肾功能损害 其他：过敏
10、反应，剥脱性皮炎、神经炎、共济失调、菌群失调所致的维生素缺乏、二重感染,甲砜霉素（thiamphenicol）,抗菌谱、抗菌机制、不良反应同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用： 呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染,第四十三章 人工合成抗菌药,崔泰震药学院药理学教研室,抗生素和人工合成抗菌药,抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物作用。 人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。,合成类抗菌药,喹诺酮类 磺胺类 甲氧苄啶类 硝基呋喃类 硝基咪唑类,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类 (Quinolo
11、nes),第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） 第二代：吡哌酸，使用较少（1973） 第三代：诺氟沙星（1979） 第四代：曲伐沙星（1997） 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,G-菌为主,G-菌G+菌,G-菌 G+菌 厌氧菌,12种,4种,名称 英文名 抗菌谱,上市 上市 国家 时间,注： 按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为“沙星”。,构效关系,C6引入氟：药物与DNA回旋酶亲和力提高，抗菌活性增强,4-喹诺酮母核,构效关系,N1引入环丙基：增强抗菌活性的同时，也增强对衣原体、支原体的杀灭作用。,4-喹诺酮母核,
12、构效关系,C7引入甲基哌嗪环：提高脂溶性，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力,CH3,4-喹诺酮母核,构效关系,C6引入氟：药物与DNA回旋酶亲和力提高，抗菌活性增强 C7引入甲基哌嗪环：提高脂溶性，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力 C8引入氯或氟：提高疗效，增强药物光敏反应,Cl或F,CH3,4-喹诺酮母核,抗菌机制主要机制,抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV抑制DNA回旋酶的A亚单位功能 DNA超螺旋结构不能封口 细菌DNA单链断裂 细菌死亡意义：选择性抑制细菌DNA回旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小,【抗菌机制】G-菌：DNA回旋酶 G+菌：拓扑异构酶,【抗菌机制】,喹诺酮
13、类抗菌机制示意图,高度卷紧的DNA,松散的DNA,染色体实际长度,负超螺旋下的长度,DNA螺旋酶,喹诺酮类,抗菌机制其他机制,改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解 菌体裂解 诱导DNA的SOS修复 DNA错误复制 基因突变 抑制细菌RNA及蛋白质合成,耐药机制,细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌主动外排药物低浓度耐药 细菌DNA回旋酶基因突变，使作用靶位构象改变高浓度耐药,共同特性,1.抗菌谱广、抗菌活性强，杀菌剂对需氧及厌氧菌均有杀菌作用G-菌，包括铜绿假单胞菌G+菌，包括耐药金葡菌结核杆菌，支原体，衣原体军团菌,弯曲菌,需氧菌,厌氧菌,G+球,G+杆,G-球,G-杆,葡萄球菌
14、属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌 链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热 ,白喉杆菌；炭疽杆菌,奈瑟氏菌属： 淋球菌；脑膜炎双球菌；卡他莫拉菌,除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆, 如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等,破伤风杆菌；产气夹膜杆菌；肉毒杆菌；艰难杆菌；放线菌,共同特性,2.药代动力学特性良好，口服方便 1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂） 2)半衰期相对长 3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大 4)分布广泛，组织药物浓度高 5)肝脏代谢,胆汁排泄或部分以原形从肾脏排泄,共同特性,3.价格便宜，与其他常用抗生素少交叉耐药，临床应用广泛 呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对
15、铜绿假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G+球菌等较弱 泌尿生殖系感染 胃肠感染 骨、关节、软组织感染 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染,共同特性,4.不良反应少，发生率平均约为5%胃肠反应：po800mg/d 胃部不适、消化不良 中枢兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（9%），可逆。环丙沙星依诺沙星培氟沙星机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合防范：神经系统疾病患者慎用 过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星） 其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用,不良反应,关节痛，关节炎机制：可损害幼年动物关节
16、软骨防范：孕妇和婴幼儿慎用 光敏反应表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，氟罗沙星,应用注意,影响骨骼发育孕妇、婴幼儿慎用 CNS不良反应神经系统病史者慎用VitB1、B12可部分对抗 变态反应过敏史者禁用或慎用 抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用 与抗酸药合用，减少喹诺酮类吸收 主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量,吡哌酸（pipemidic acid，PPA）,第二代喹诺酮类 对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等有较强的抑制作用，对铜绿假单胞菌也有抑制作用 用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等 口服吸收差，
17、不良反应较多,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）,第一个含“F”喹诺酮类 生物利用度为3545%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染 亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,第三代喹诺酮类 抗菌谱最广，体外抑菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效） 对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效 对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感,环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）,氟嗪酸（氧氟沙星，ofloxacin）,第三代喹诺酮类 抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好 痰、尿液及胆汁
18、中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高 用于上、下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病,左氧氟沙星（levofloxacin）,氧氟沙星左旋体 口服吸收好，生物利用度高近100% 抗菌谱同氧氟沙星 抗菌活性、水溶性增强 细胞内可达到有效浓度 不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点： 1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强（氧氟、环丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体感
19、染,第三代喹诺酮类，又称司帕沙星 对G+球菌，耐药金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效，对各种厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类 组织浓度高，半衰期长（16 h） 用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病,司氟沙星（sparfloxacin）,曲伐沙星（trovafloxacin）（肝毒，停生产） 莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin）,第四代喹诺酮类，对G-球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗耐青霉素肺炎球菌，化脓性链球菌、粪肠球菌活性最高,第二节磺 胺 类,临床评价 第一个用于人体的抗菌药 抑菌剂，耐药菌株增多，不良反
20、应较多 对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效 可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便二线用药,分 类,根据口服吸收难易及应用不同，分为三类 用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收 根据t1/2长短分为三类： 短效类（24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD） 磺胺间甲氧嘧啶（SMM） 磺胺多辛（SDM，周效磺胺）,用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少,外用磺胺药 磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织中对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合
21、 磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、 SD-Ag）沙眼衣原体疟原虫（SDM） 无效：立克次体、螺旋体、支原体,抗菌机制,氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似 竞争性地与FH2合成酶结合 抑制FH2合成 抑制核酸合成 抑制细菌生长繁殖,二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,一碳 单位,嘌呤 嘧啶,核酸,
22、二氢蝶啶+,P,谷氨酸,PABA +,G,P,PABA,PABA,G,二氢叶酸（FH2),FH2,PPABAG,P,S,G,P,P,S,G,G,S,正常 FH2合成,FH2合成 受阻,FH2合成酶,FH2合成酶,FH2合成,无合成,耐药机制,细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性 细菌FH2合成酶改变，亲和力下降 细菌灭活药物能力增强 细菌代谢途径改变 细胞膜或胞壁对药物通透性降低,临床应用,全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾 肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎 局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染,不良反应,肾脏损害 表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见 机制：其乙
23、酰化物在尿中溶解度小，易形成结晶，损害肾脏 预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水 血液系统损害 表现：红细胞、粒细胞、血小板减少 机制：抑制造血系统FH4合成 预防：查血常规；及时停药6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用,不良反应,核黄疸症 表现：新生儿致死性脑核黄疸症 机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多 预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用 肝损害 表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死 机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高 预防：肝功能不全者禁用 过敏反应：皮疹，血管神经性水肿,磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）,中效磺胺类 对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌
24、、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用 治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病用于艾滋病患者奴卡菌感染 肾损害较常见,磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）,中效类磺胺，又称新诺明 抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌 对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感 用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等 变态反应较常见，可造成肾损害,磺胺异噁唑（sulfafurazole）,短效类磺胺 对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好对炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌敏感 用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化脓性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎
25、及慢性前列腺炎 不良反应较多,第三节 其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）,又称磺胺增效剂 抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性强 对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性 抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成,甲氧苄啶,复方新诺明（TMP/SMZ=15） TMP与磺胺合用机制抗菌谱相似，主要适应症相同 双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用 减少耐药菌株产生 药代动力学特性相似TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生,二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,TMP,
26、一碳 单位,嘌呤 嘧啶,核酸,硝基呋喃类 呋喃妥因（nitrofurantoin, 呋喃坦啶）,抗菌谱：对多数G+和G-菌作用较强对铜绿假单胞菌无效 作用机制杀菌药干扰细菌酶系代谢紊乱或损伤DNA 临床应用：泌尿道感染（尿中浓度高） 不良反应：胃肠道反应，肺纤维化 禁用：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿（1月）及妊娠3个月孕妇,呋喃唑酮（furazolidone, 痢特灵）,对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效 不易产生耐药性，无交叉耐药性 口服吸收很少（约5%），肠道药浓高 用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致胃窦炎 不良反应：胃肠道反应,硝基咪唑类,甲硝唑（metronidazole, 灭滴灵） 抗厌氧菌、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、滴虫，耐药性少 作用机制：体内转变成具有细胞毒作用的还原物质，抑制DNA合成，促进DNA降解，干扰厌氧菌生长繁殖，使细菌死亡 用于治疗和预防厌氧菌感染，阿米巴病，是治疗贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病首选药,
