1、Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,第十章 利尿药及合成降血糖药物,A. 磺胺嘧啶 B. 甲氧苄啶 C. 两者均是 D. 两者均不是,9-31、抗菌药物 9-32、抗病毒药物 9-33、抑制二氢叶酸还原酶 9-34、抑制二氢叶酸合成酶 9-35、能进入血脑屏障 9-35、可溶于稀酸中 9-35、可溶于稀碱中,比较选择题,磺胺类药物显酸性，是由于其基本结构中 官能团所引起的，显硷性，是由于其基本结构中 官能团所引起的。是磺胺类药物的基本结构，及苯环上的两个取代基彼此处于位。苯环上其他位置引入其他基团，均使起抑菌效力 。,磺酰氨基,芳伯氨基,对氨基苯磺
2、酰基,对,降低或失去,说明,从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物,氢氯噻嗪 格列齐特,从磺胺的副作用发现新药给人们什么启示？,第一节 口服降血糖药,Oral Hypoglycemic Drugs,口服降糖药的分类, 各类药物的结构特点.作用机制 10-47. 比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程,糖尿病,Diabetes Mellitus 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 “三多一少” 多尿、多饮、多食，消瘦,糖尿病分类,I型糖尿病： 胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法 II型糖
3、尿病： 胰岛素相对不足，口服降糖药, 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病,II型糖尿病NIDDM 的病因和发病机制,（1）胰岛素分泌不足 （2）胰岛素释放延迟 （3）胰岛素外周组织作用损害 （4）肝糖产生增加,口服降糖药的作用机制,促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物： -葡萄糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物,单项选择题 10-1、-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是 E A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制-葡萄糖苷酶，加快
4、葡萄糖生成速度 E. 抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度,主要学习药物,甲苯磺丁脲.二甲双胍,一 药物发展 (一)、磺酰脲类降糖作用机制,刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性,甲苯磺丁脲,TolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺,发现,1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作
5、为降糖药使用 因有骨髓抑制及肝毒性而停用,理化性质,酸性 鉴定,酸性,磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定,鉴定,脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀 Mp 138 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味,甲苯磺丁脲合成,Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。,Tolbutamide作用特点,降糖作用较弱 但安全有效 罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤,吸收,口服后迅速由胃肠道吸收 30分钟即可在血内检出 2-3小时达血浆浓度峰值 短效磺酰脲类降糖药 持效6-12
6、小时 半衰期约6小时,代谢,与血浆蛋白结合 在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出 肝、肾功能不良者忌用,磺酰脲类口服降糖药结构第一代代谢特点,具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基 导致药物的作用强度及持续时间存在差别 第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化,同类药物-第一代,氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活,半衰期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成仲醇使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长,同类药物-第一代,Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长,第二代磺酰脲类口
7、服降糖药 结构和代谢特点,70s 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 脂环氧化失活,格列齐特 格列波脲 格列本脲,(二)格列苯脲 Glibenclamide,N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,格列苯脲 Glibenclamide,性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失活。 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。,Glibenclamide的水解,G
8、libenclamide的合成,Glibenclamide代谢特点,代谢产物 反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲 代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。 代谢产物仍有生物活性 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,单项选择题 10-2、下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是C A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 C. 可抑制-葡萄糖苷酶 D. 可刺激胰岛素分泌 E. 可减少肝脏对胰岛素的清除,单项选择题 10-4、下列有关磺酰脲类口服降糖药的叙述，不正确的是D A.
9、 可水解生成磺酰胺类 B. 结构中的磺酰脲具有酸性 C. 第二代较第一代降糖作用更好、副作用更少，因而用量较少 D. 第一代与第二代的体内代谢方式相同 E. 第二代苯环上磺酰基对位引入了较大结构的侧链,比较选择题： 10-2610-30DABAB A. Tolbutamide B. Glibenclamide C. 两者均是 D. 两者均不是 10-26、-葡萄糖苷酶抑制剂 10-27、第一代磺酰脲类口服降糖药 10-28、第二代磺酰脲类口服降糖药 10-29、主要代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化 10-30、主要代谢方式是脂环上的氧化羟基化,第三代磺酰脲类口服降糖药,格列美脲（Glimepi
10、ride） 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 德国赫斯特Hoechst AG药厂研制开发长效性的磺脲类药物 该药于1995年瑞士上市，1995年11月25日批准在美国上市,2001年在美国糖尿病治疗药物中销量排名第一， 2001年在中国上市。四川普渡制药厂,二、双胍类,不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用 副作用，乳酸酸中毒 乳酸是葡萄糖无氧酵解的终产物。 历程：苯乙双胍 二甲双胍 丁福明乳酸中毒
11、 毒性较弱,盐酸二甲双胍,Metformin Hydrochloride 1，1-二甲基双胍盐酸盐 双胍母核 连接不同侧链,发现,在1918年，发现胍可降低动物体内血糖水平 毒性较大不能作药用 20年代，胍衍生物SynthalinA和B 因毒性稍弱曾用于糖尿病治疗 无优于胰岛素之处 长期使用引起肝肾损害 在30年代初停用,发现,50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市二甲双胍Metformin和丁福明（Buformin） 苯乙双胍Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 广泛使用二甲双胍Metformin 肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药苯乙双胍Phenformin,理化性质,
12、酸碱性 鉴别,酸碱性,高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为12.4 盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68 呈近中性,鉴别,显氯化物的鉴别反应 加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液 3分钟内溶液呈红色,Metformin Hydrochloride 的合成,吸收与代谢,吸收快，半衰期短（1.52.8小时） 很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合 几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用 老年人慎用,作用特点,二甲双胍Metformin的降糖作用弱于苯乙双胍Phenformin 副作用小，使用安全 罕有乳酸的酸中毒，也不引起低血糖 约20%的人有轻度胃肠反应,单项选择题 10-
13、5、下列与metformin hydrochloride不符的叙述是C A. 具有高于一般脂肪胺的强碱性 B. 水溶液显氯化物的鉴别反应 C. 可促进胰岛素分泌 D. 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 E. 肝脏代谢少，主要以原形由尿排出,主要学习内容,重点药物 甲苯磺丁脲，二甲双胍 口服降糖药的分类 各类药物的结构特点 各类药物的作用机制,口服降糖药的分类, 各类药物的结构特点.作用机制 10-47. 比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程,多项选择题 10-41、符合tolbutamide的描述是ACDE A. 含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。因此可采用酸碱滴定法进行含量
14、测定 B. 是临床上使用的第一个口服降糖药 C. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于tolbutamide的鉴定 D. 分子中对位甲基，易氧化失活，属短效磺酰脲类降糖药 E. 属第一代磺酰脲类口服降糖药,多项选择题 10-42、符合glibenclamide的描述是ABCD A. 含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 C. 属第二代磺酰脲类口服降糖药 D. 为长效磺酰脲类口服降糖药 E. 在体内不经代谢，以原形排泄,多项选择题 10-43、符合metformin hydrochloride 的描述是BCD A. 其
15、游离碱呈弱碱性，盐酸盐水溶液呈近中性 B. 水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色 C. 是肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药 D. 很少在肝脏代谢，几乎全部以原形由尿排出 E. 易发乳酸的酸中毒,“胰岛素分泌模式调节剂” “餐时血糖调节剂” 那格列奈 Nateglinide,（-）-N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸 为手性药物，其R（-）体活性高出S（+）体100倍。,Nateglinide的作用机理,作为胰岛素促分泌剂，Nateglinide有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点。 Nateglinide对胰岛SU
16、R-1和K+-ATP通道的选择性极高，从而对心血管的影响较小，安全性较高； Nateglinide对K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，显著较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式-餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻-细胞的负荷； Nateglinide对血糖水平更敏感，增强其在高血糖条件下的活性； 对代谢抑制更具耐受力，在代谢受损时作用更强。 反复应用无去敏作用。 被因此Nateglinide称为“胰岛素分泌模式调节剂”或“餐时血糖调节剂”,Nateglinide的合成,Nategli
17、nide的同型药物,马来酸罗格列酮 Rosiglitazone Maleate,5-4-2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐 胰岛素增敏剂，适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其它口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的2型糖尿病患者。,Rosiglitazone 的代谢,Rosiglitazone 的合成,降糖药市场情况：,市场情况：糖尿病患病率越来越高，催生出了一个年销售规模约70亿元的糖尿病用药市场。 代表品牌：占糖尿病患者多数的大量的2型糖尿病患者的需求也催生了大量的口服用降糖药大品牌。 典型的如执糖尿病市场牛耳的拜耳医药保健的拜唐苹（阿卡波糖片）、 国产阿卡波糖的第一品牌中美华东医药的卡博平（阿卡波糖片）、 降糖效果显著且价格低廉的中美上海施贵宝制药有限公司的格华止（二甲双胍）、 法国施维雅药厂的达美康（格列齐特片）。,江苏豪森药业股份有限公司的孚来迪（瑞格列奈片）、 海南赞邦制药有限公司的美吡哒（格列吡嗪）、 诺和诺德（中国）制药有限公司的诺和龙（瑞格列奈）、 辉瑞制药有限公司的瑞易宁（格列吡嗪控释片）、 北京万辉双鹤药业有限责任公司与德国勃林格殷格翰公司合作生产的糖适平（格列喹酮）、 安万特医药公司的亚莫利（格列美脲）、 葛兰素史克制药（苏州）有限公司的文迪雅（噻唑烷二酮）、 广州中一药业有限公司的消渴丸等,
