1、肿瘤生物学 Cancer Biology,南京师范大学生命科学学院 025-85891980 E-mail: ,曹 祥 荣,主要参考书： Cancer Biology, 癌生物学， R.B.J.金（刘以训主译Cancer Medicine-5th ed., Robert C. Bast et al, 教学方式：课堂讲授与讨论相结合考核方式：平时成绩（阅读材料、出勤率、作业）期末试卷,一、基本概念,1、肿瘤（tumor）属赘生性（neoplasia）疾病，为局部组织或细胞的扩张性增生。 Conversion of a normal, nondividing mature cell into on
2、e with uncontrollable growth leads to a tumor or neoplasm. The terms tumor, neoplasm, and cancer refer to uncontrollable cellular growth and are therefore used interchangeably.,第一节 肿瘤概述,表：生长现象的命名 萎缩： 细胞数目减少或体积缩小 肥大： 细胞体积增大 增生： 细胞数目增多 化生： 一种成熟的细胞类型被另一种成熟细胞类型所取代。 异型增生（Neoplasm） ： 细胞失去分化和组织结构丧失 肿瘤： 细胞特
3、征和组织结构发生改变，并常伴有浸润和转移 tumor cancer: carcinoma, sarcoma,2. 良性生长和恶性生长的比较,The three principal characteristics of malignancy are: sustained cell division reversion of structure and metabolic activity to a more primitive or embryonic form (anaplasia) cell migration (metastasis),Benign versus malignant,Tum
4、or invasion,Metastasis,转化与恶变或癌变（transformation, malignancy, caicinogenesis）(1) 转化：正常细胞基因突变，导致表型发生变化(2) 恶变：正常细胞发生恶性转化成肿瘤过程的病理学。概念更广，除癌变外还包括中胚层起源的肉瘤（sarcoma）等(3) 癌变：上皮细胞类（外，内胚层起源的细胞）起源的肿瘤。（4）癌双重含义：特殊性：指上皮性（组织）起源的恶性肿瘤。 泛指性：与肿瘤一词通用 4. 永生性：细胞具有持续生存的能力不死性或永生性细胞系,transformal cell Inmortality loss of contac
5、t inhibition decreased requirement for growth factors anchorage-independent growth variable karyotype,Normal cell and transformal cell,Normal cell Mortality contact inhibition require growth factors anchorage-dependant growth normally shaped,5、肿瘤细胞的主要特征,（1）细胞生长和分裂失去控制 （2）具有侵润性和扩散性 （3）细胞间相互作用改变 （4）蛋白
6、表达谱系或蛋白活性改变出现一些在胚胎细胞中表达的蛋白；多数癌细胞中具有较高的端粒酶活性；异常表达一些与其恶性增生，扩散等过程相关的蛋白成分。 （5) mRNA转录谱系的改变(6) 体外培养的恶性转化细胞的特征接触抑制丧失非锚着依赖性生长,二、癌的分类与命名,1、来源于上皮细胞的肿瘤，将所涉及的细胞类型的名字置于词缀“carcinoma癌”前，还需另外鉴定上皮的类型： 腺上皮可形成腺癌 adenocarcinoma前列腺癌 prostatic adenocarcinoma鳞状上皮可形成鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma子宫颈鳞状细胞癌 cervical squamous
7、cell carcinoma,2、来源于间充质细胞的肿瘤命名时将涉及的细胞类型的名字置于词缀”sarcomas”之前：如： 平滑肌肉瘤 leiomyosarcoma骨肉瘤 osteosarcoma,3、白细胞癌即白血病(leukaemia)，在命名上有些特殊 （1） 根据他们进展的速度进一步定义：急性髓细胞白血病 AML ( acute myeloid leukaemia)慢性髓细胞白血病 CML ( chronic myeloid leukaemia)(2) B细胞和T细胞起源于淋巴瘤，仍保留着实体细胞的聚集作用 4、由于历史的原因，某些癌症发现后命名混乱：Burkitt氏淋巴瘤： 指B淋巴
8、细胞瘤 (B-lymphocyte)Wilm氏瘤：指儿童患的肾癌Kapposi氏肉瘤：来自血管内皮细胞的异常增生,组织坏死：妨碍生命活动所必需的合成功能（如肝细胞癌） 出血: 大量的：侵蚀血管（如胃癌）少量的：持续出血（如肠癌）导致贫血 梗阻：重要通道梗阻（如乙状结肠癌） 感染：肿瘤周围脓肿（如肺脓疡）对并发的细菌、病毒和真菌感染的易感性。 转移：扩散到生命的重要部位和妨碍重要的调节功能 （如脑转移） 心功能不会：心血管系统的负荷增高。,三、与肿瘤有关的直接死亡原因,一、中西医学对肿瘤认识发展的历史,1、我国的中医药学对肿瘤已有大量的论述和记载 （1）早在殷周时代，甲骨文上就有“瘤”的病名 （
9、2）2000多年前的周礼一书中也有肿瘤的记载，称“肿疡”，至今在日本和韩国的汉字中仍在使用 （3）“癌”字自明代开始使用，源自宋代“嵒”字，与窦汉卿疮经验全书中描述乳癌的“岩”相通 （4）用“癌”字来翻译“cancer”，始于19世纪末，20世纪初。,（一）中医对肿瘤的认识,第二节 肿瘤研究的历史,2、中医对肿瘤病因的认识 （1）我国最早的医书灵柩经，认为肿瘤起因于“营卫不通”，“寒气客于肠外与卫气相搏”，“邪气居其间” （2）汉代医学家华佗在中藏经中认为：肿瘤的发病是由脏腑“蓄毒”所生，不单是营卫之气的壅塞所致 （3）宋代圣济总录中记载“气血流行不失其常，则形体和平，无或余赘及郁结壅塞，则乘
10、虚投隙，瘤所以生” 3、中医药在现代肿瘤学中的地位和作用 （1）中医的阴阳平衡理论 （2）抗癌新药研发 （3）中医的一些扶正祛邪方剂在配合西医的抗癌治疗中，起一定的辅助作用,二、西医对肿瘤的认识,1、3500年前的古埃及草纸文中，关于体表肿瘤的最早记载。 2、2500年前人体解剖对肿瘤的 认识深入到体内，古希腊的Hippocrates开始描述发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称“cancer”。 3、2000年前的古罗马医生Galan提出对肿瘤的新认识，将肿瘤分类：遵循自然规律的肿瘤，超出自然规律的肿瘤，违反自然规律的肿瘤。,（一）古代认识,（二）、1900年以前：主要研究眼睛可看见的体表因素。是认识
11、了解阶段。 1、 家族遗传性病的研究: 有些病可遗传, 如结肠癌, 视网膜母细胞瘤，说明肿瘤发生过程包括某种遗传因子。有些年龄段基因缺陷可不发病. 是肿瘤抑制基因的调节范围。 2、 诱发肿瘤物质: 1775年，英国内科医生Percival Pott 发现长期清扫烟囱coal soot的男孩容易发生阴囊癌，提出肿瘤发生与环境因素有关。 1759年tobacco snuf by John Hill煤焦油皮肤癌 19世纪后半叶，德国报告从事苯胺燃料工业的劳动工人中膀胱癌的发病率异常高。,3 细胞的变异是肿瘤的基础：细胞学建立，肿块是细胞增生引起的。1841年Remak发现有丝分裂。 4 动物移植.
12、异源性体外研究1876年Novinsky将狗的肿瘤进行移植试验 （三）1900年：现代遗传学Mendel遗传理论 1. 化学物质致癌理论1918年，日本Yamigawa和Ichikawa给兔耳涂抹煤焦油诱发肿瘤，证实有关化学物质致癌的理论， 最早人工制肿瘤。1933年,英国James Cook等成功分离煤焦油中的致癌成分苯并芘。巴豆油中佛波酯的促癌作用，烟草成分与肺癌，黄曲霉素与肝癌关系的确立，以及一系列工业毒性物质致癌能力的鉴定，都为化学致癌学说找到了依据。,2、病毒致癌学说的确立 （1）1908年，丹麦病毒学家Ellermann和Bang发现一种鸡的白血病能通过无细胞的滤液由病鸡传给健康鸡
13、。 （2）1910年，美国病毒学家Rous证明一种鸡的肉瘤也可以经无细胞的滤液而移植，后经电子显微镜技术证明其病原就是Rous肉瘤病毒，从而确定了病毒致癌学说，获1966年Nobel Prize。 （3）1962年人体肿瘤与病毒的关系首先在Burkitt淋巴瘤得到证实。1964年，Epstein-Barr通过对肿瘤活检物进行组织培养，将培养后生长的细胞作超薄切片的电镜检查，在细胞中发现疱疹病毒样颗粒称为Epstein-Barr（EB)病毒，后证实它不仅可引起Burkitt淋巴瘤，也是人的传染性单核细胞增生症的病因，与高发于中国南方及北非地区的鼻烟癌关系密切。,（4）20世纪70年代以后，有关乙
14、型肝炎病毒与原发性肝癌，人乳头状瘤病毒与宫颈癌，人T细胞白血病病毒的分离鉴定与成人T细胞白血病关系的确立，都为病毒致癌学说奠定了坚实的基础。,3、物理致癌学说的确立 （1）起因于很早以前对长期暴晒的海员皮肤癌发病率高的观察 （2）1910年，Marie和Clunet等报道应用大计量X线长期照射诱发大鼠肿瘤的确切证据 （3）1928年，findlay等报告用紫外线照射小鼠，成功引发皮肤乳头状瘤和皮肤癌 （4）各种放射性同位素：镭，钚的致癌作用得到确认 （5）20世纪40年代，日本广岛和长崎原子弹爆炸后，幸存者中各种癌症，特别是白血病的发病率明显增高 （6）接受大计量放射治疗的肿瘤患者，原发病灶控
15、制后，可发生医源性白血病,（四）肿瘤起源的认识：1953年后 分子生物学兴起，突变学说到分子肿瘤学时代的到来， 分子肿瘤学 1、癌基因的研究 1962年 人 Burikett 淋巴瘤-最旱发现人身上由病毒导致的癌。 1969年美国科学家Robert Huebner 和Geoger Todaro在美国科学院院刊上发表癌基因假说，第一个病毒癌基因Src被加利福尼亚大学的Michael Bishop和Haold Varmus从 Rous肉瘤病毒中分离，并在人和动物的正常细胞中也找到了Src基因的存在病毒癌基因的细胞基因起源，获1989年Nobel prize 癌基因的克隆第一个人体肿瘤中Ras癌基因
16、的成功分离。至今已分离了100多种癌基因 2、1971年 Knudson 二次突变学说,3、抑癌基因 二次打击学说 遗传性病例和非遗传性病例 人类第一个抑癌基因视网膜母细胞瘤的致病基因Rb的克隆成功 抑癌基因的克隆：P53， APC，BRAC 至今已有20多种抑癌基因被鉴定或克隆,肿瘤发生的特点,1、无物种之分 2、无人种之别 3、无年龄的不同 4、无男女之差 5、无组织器官之异 6、诱发肿瘤病因各异，病理结果相同 7、癌症发生是遗传因素和环境因素互为因果,第三节 人类肿瘤研究,面临的问题： 肿瘤生物学的理论研究：病因、途径、机制、病症多样性，复杂，个性化，挑战多。 肿瘤治疗：外科治疗、化学治
17、疗、物理治疗，生物治疗。 手段少、疗效差、预后差、治愈率低、死亡率高,1、国际肿瘤登记协会(IACR) 1965年成立了世界卫生组织所属的IARC (International agency for research on cancer) 1966年在日本东京召开的第九次国际肿瘤会议上，成立了国际肿瘤登记协会，IACR (international associational of cancer registries)每5年定期出版1卷“五大洲癌症发病率”的汇编，1966年出版第一卷，到2003年，出版第8卷。 我国于1963年在上海开始了肿瘤登记报告工作,一、发病率流行病学状况,（1）地域性
18、：发达国家，肠癌在男女性中均为第2位的高发癌。 宫颈癌是不发达国家和地区妇女中的常见癌。 口腔癌和舌癌在东南亚高发。 鼻咽癌则以中国最多发。 肝癌是发展中国家的一个非常严重的问题。,2、全球癌症发病情况,目前，全世界发病率最高的是肺癌,（2）性别差异： 乳腺癌是全世界妇女中最高发的癌症 前列腺癌在男性中为高发癌（3）年龄： 一般年龄越大患癌的可能性越大 但眼癌和某些白血病常发生于儿童期,3、中国的癌症情况,（1）常见的10位肿瘤顺位：胃癌的死亡率居首位（2）城市与农村的比较 ：城市癌症死亡率明显高于农村，城市越大死亡率越高。 在各种癌症死亡率中，居城市首位者是胃癌，其次是肺癌、食管癌和肝癌；
19、而农村依次是食管癌、胃癌和肝癌。,（3）省份的比较： 死亡率以上海、江苏、福建、浙江等省最高， 而以云南、贵州等省最低。 （4）区域性： 我国重点防治的癌症分布 食管癌：主要集中在太行山区、大别山区、四川的西北地区、福建南部和广东东北部。 胃癌：主要集中在西北、华北和华东。 肝癌：主要集中在两广和华东沿海地区。 肺癌：城市高于农村，以北京、天津和上海等地死亡率最高。,（5）年龄： 各年龄段死因构成是这样的： 0-14岁，癌症死亡率占总死亡率的0.80%，居第11位 15-38岁，占总死亡率的7.88%。居第四位 35-54岁，占总死亡率的21.58%，居首位 55岁以后，死亡率低于心血管疾病随
20、年龄增长，发病率也越来越高。 但5岁以下小儿发病率和死亡率均高于以后10年。 儿童易患的癌症种类与成人也有所不同，常见的分别是白血病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤及神经母细胞瘤。,(6) 性别： 随年龄增长，男女发病率有所不同， 10岁以下男高于女 15-50岁女性发病率明显上升 50岁以后男性发病率明显要高 总的是男性的发病率明显高于女性。,(7) 我国20世纪90年代调查结果与70年代调查结果比较 恶性肿瘤死亡率不断上升 90年代 108.26/10万，70年代 73.99/10万 流行特征 癌症死亡者以消化道肿瘤患者为主 胃癌仍是第一位，肝癌升至第二位 肺癌从70年代的第5位，升至90年代的第
21、三位 另外，食管癌和宫颈癌呈大幅度下降趋势,二、肿瘤的发病机制,单一的物理、化学、病毒致癌学说 多因素、多步骤、多基因综合致癌理论 结肠癌发病机制的阐明 Vogelstein实验室的结肠癌发生模型： 增生，良性肿瘤，原位癌，浸润癌 分子事件： APC，Ras，P53，DCC，DNA损伤修复基因的突变，DNA甲基化状态的改变。,三、肿瘤的诊断与治疗早发现、早诊断、早治疗,1、诊断： 体检 仪器、临床结合 病理诊断确认,2、治疗 外科手术 放射治疗 化学药物治疗 生物治疗,3、肿瘤治疗的突破 新型药物的开发 基因治疗的成熟,部分癌症介绍,The Respiratory System,Carcino
22、ma of the larynx喉癌,Metastatic carcinoma of the lung,Pleural malignant mesothelioma胸膜恶性间皮瘤,Heart,and vascular,Hemangioma 血管瘤,Glomus tumor 血管球瘤,Cardiac myxoma 心脏粘膜瘤,3. The Gastrointestinal Tract胃肠道,ESOPHAGUS食道,Leiomyoma of the stomach 胃平滑肌瘤,Gastrointestinal tract cell,Carcinoma of stomach 胃癌,1,2,3,4,Adenocarcinoma of the colon结肠腺癌,1,2,3,4,4.The Liver and Biliary System（肝胆系统）,Hepatocellular carcinoma肝细胞癌,5. The Kidney and Pancreas,Pancreas tumor effects,Wilms tumor肾癌,Renal cell carcinoma肾细胞癌,T,BRIAN,Thank you,The End,
