1、1第四节 血液凝固、止血和纤溶血液在心血管中经常处于液体状态，这是保持血液不断循环流动的必要条件之一。当血管壁受到损伤血液流出血管时，或血液从机体抽出到体外时，血液很快凝固成块（凝胶状态）。血块还有堵住受伤血管壁起到止血作用。因此凝血也是机体的一种保护性生理过程。这一过程是一个复杂的生物化学连锁反应，需要有一系列的物质（凝血因子）参与的。血液凝固的过程就是使溶胶状态的纤维蛋白原转变成凝胶状态的纤维蛋白，网住血细胞，形成血块。一、凝血因子按国际命名法，将参与血液凝固过程的凝血因子按发现时间的先后次序，以罗马数字统一命名，作为国际上通用的名称。从因子到，如表 5-2 所示。其中因子是因子的激活物，
2、不是一个独立的凝血因子，已被取消。故目前凝血因子实际只有 12 个，其中，除因子为 Ca2+外，其余都是蛋白质。因子由组织细胞产生，存在于细胞组织中，故亦称为组织因子。其余因子均存在于血浆中，它们大多数是在肝脏内合成的。二、血液凝固过程目前可将血液凝固过程分为三个主要步骤，它们的相互关系如下：（一）凝血酶原激活物的形成2凝血酶原激活物不是一种单纯物质，而是一组复合物，形成后，第二步，第三步就相继完成，血液也就凝固了。根据反应起始点的凝血因子和复合物形成的途径不同，可分为内源性凝血系统和外源性凝血系统。1. 内源性凝血系统这个系统是指凝血酶原复合物的形成完全依赖于血浆中的凝血因子。具体过程是：血
3、浆中凝血因子与受损伤血管壁内的胶原或基膜接触后，就被激活成a，它再催化因子成为a，a 继而催化因子成为a。因子a、因子、Ca 2+和血小板磷脂等共同催化因子成a。a 与因子、Ca 2+和血小板磷脂形成“凝血酶原激活物，如图 5-8 所示。2. 外源性凝血系统当组织受外伤时，释放出因子，其所发动的凝血过程称为外源性凝血系统。因子是一种脂蛋白，它必须与部分血浆因子-因子和 Ca2+形成复合物。此复合物可催化因子成a。以下的步骤即和内源性凝血系统中的相同，即a 与因子在血小板磷脂和 Ca2+参与下形成凝血酶原激活物。一般说来，通过外源性途径较快，但在实际情况下，单纯由一种途径引起凝血的情况不多。（二
4、）凝血酶原转变为凝血酶凝血酶原无活性，在 Ca2+与凝血酶原激活物的作用下，使其转变为凝血酶。凝血酶除能催化纤维蛋白形成外，尚能促进血小板磷脂的释放以及增强因子与因子的活性，即有正反馈的作用，促使血凝过程加速，此外，它还能激活因子成a（图 5-8）。（三）血浆纤维蛋白生成阶段凝血酶和 Ca2+促使血浆纤维蛋白原形成纤维蛋白。纤维蛋白原是一种二聚体蛋白质，在血浆中呈溶解状态。凝血酶将其水解为单体，然后各单体之间以氢键联系，聚合在一起成为多聚体。此多聚体不稳定，在 Ca2+的参与下因子a 催化多聚体中的单体，使之相互反应形成共价键。这样的纤维蛋白多聚体才是稳定的，并呈不溶解状态。它们相互连接，以蛋
5、白质细丝纵横交错织成网状，将各种血细胞网罗其中，形成血块。血块紧缩后所析出的液体即为血清。血液凝固的全部过程请参阅图 5-8。（四）体内抗凝血作用正常血液中含有各种凝血因子与血小板，而为什么血管内不发生凝血呢？除血管内皮释放前列环素抑制血小板聚集与释放外，主要由于正常血管内皮是完整而滑润的，没有组织因子的释放，也不存在凝血起始因子接触激活与血小板粘附，聚集和释放的条件。另一方面就是体内存在着很多抗凝血物质。31、抗凝血酶血液中的抗凝血酶以抗凝血酶（AT-）最重要，它几乎占血中整个抗凝血酶活性的 50左右。它能与凝血酶以 11 形成等分子复合物。由于它的精氨酸残基部位与凝血酶的丝氨酸残基（活性部
6、位）相结合，从而使凝血酶（a）丧失活性。实验表明，AT-对其他丝氨酸蛋白酶（如aa 和a）及组织因子均有灭活作用。2、肝素肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞产生，几乎存在于所有组织中，尤以血浆、肺和肝中含量最多。肝素与/AT-结合后，可使后者与凝血酶的亲合力增强约/100 倍，并使两者结合得更快，更稳定，从而使凝血酶失去活性。此外，肝素尚能抑制凝血酶原的激活。在一定条件下肝素还能抑制血小板发生粘着、聚集和释放反应，使血小板内凝血物质不易释放和血栓不易产生。所以肝素是高效能的抗凝血物质。血液中尚含有 2-巨球蛋白和蛋白质 C 等各种抗凝血物质。这些物质对维持血液的正常流动起了重要作用。此外，巨
7、噬细胞系统不断地吞噬血浆中被激活的凝血因子、组织因子和纤维蛋白单体等物质，也有助于抗凝血过程。体内抗凝血过程，还有纤维蛋白溶解系统参与（详见下节）。（四）体外延缓或防止凝血过程1、物理因素如果把血液置于极为光滑的容器内（在玻璃容器内涂一层石蜡或硅胶）、或放在温度较低的环境里（510）。前者可以减少血小板的破坏和因子的激活；后者可以减慢反应的速度，达到延缓凝血过程的目的。2、化学因素实验室或临床上常需要不凝固的血液，就需要设法去除血浆中促使血液凝固的某种因子，这个过程称为“抗凝”。常用的化学物质被称为抗凝剂。最为常用的方法是去除血浆中的 Ca2+，如柠檬酸钠可与血浆中的 Ca2+结合成不易解离的
8、可溶性络合物，成为柠檬酸钠钙。在血液中加入柠檬酸钠后，此血液即不再凝固。另一种抗凝剂就是肝素，其作用机制已在前段中述及。（五）促进或加速凝血过程当机体有内、外出血时，或在手术过程中，需加速凝血有利于止血。手术中常用纱布、明胶海绵等按压伤口，使血浆中因子与粗糙面接触而成为a，继而发生一系列的凝血连4锁反应，形成小血块，堵塞小血管创伤而止血。适当地加温也能加速反应速度，加速凝血过程。有些中草药亦具有止血或加速凝血作用，如云南白药、三七、仙鹤草等。三、纤维蛋白溶解系统血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被分解液化的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。纤溶是体内重要的抗凝血过程。它和血凝过程一样，也是机体的一
9、种保护性生理反应。对体内血液经常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。纤溶系统包括：纤维蛋白溶解酶（简称纤溶酶）、纤溶酶的激活物与挣制物 3 个组成部分。（一）纤维蛋白溶解的基本过程纤维蛋白溶解（简称纤溶）的基本过程可分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。如图 5-9 所示。1、纤溶酶原的特性纤溶酶原是一个单链的 -球蛋白，分子量约为 8000090000。它在肝、骨髓、嗜酸粒细胞和肾中合成，然后进入血液中。成年人含量为 1020mg/100ml 血浆。它在血流中的半衰期为 22.5 天。很容易被它的作用底物-纤维蛋白所吸附。2、纤溶酶原的激活正常情况下，血浆中纤溶酶原无活性。只有在激
10、活物的作用下，它才能转变成具有催化活性的纤溶酶。纤溶酶原的激活物存在于血液、各种组织和组织液中，也可由微生物产生。主要有三类：1）血管激活物 血管激活物在小血管的内皮细胞中合成后，释放入血。如血管内出现血凝块，它可使血管内皮细胞释放大量这种激活物，并被吸附于血纤凝块上面。肌肉运动，静脉阻塞，儿茶酚胺与组织胺等也可使血管内皮细胞合成与释放这种激活物增加。2）组织激活物 组织激活物存在于很多种组织细胞中，以子宫、甲状腺和淋巴结等组织中含量最高，肺和卵巢次之。正常时，组织激活物存在于细胞内，当组织受损时释放入血，促使纤溶酶原变为纤溶酶。如临床病人，如实施某些器官手术后，常易发生渗血现象。又如妇女的月
11、经血也不凝固，都与这些组织内，含有丰富的组织激活物有关。3）尿激活物 尿液中含有纤溶酶原激活物，称尿激酶。它是肾脏及泌尿道上皮细胞释放的。此外，在胆汁、唾液、乳汁、脑脊液、羊水、腹水、关节腔液中，均含有激活物原或激活物。这些激活物都具有防止纤维蛋白栓塞，保持管腔通畅的生理作用。某些细菌也含有激活纤溶酶原的物质。如链球菌中含有链激酶，葡萄球菌中含有葡激酶，故机体感染这些细菌后，均可激活纤溶酶原成为纤溶酶。53、纤维蛋白的降解纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，但其特异性较差。它可以水解肽链上各个赖氨酸-精氨酸相连接的部位，从而逐步将整个纤维蛋白或纤维蛋白原的分子，分割成很多可溶性的小肽（蛋白质碎片）
12、，这些小肽统称为纤维蛋白降解产物。此降解产物一般不再凝固。血管内出现血栓时，纤溶作用主要局限于血栓发生处，而不扩展到周围血液。这可能是由于血浆中有大量抗纤溶物质（即抑制物）和血栓中的纤维蛋白分子可吸附或结合大量纤溶酶激活物所致。4、纤溶抑制物及其作用血浆中抑制纤维蛋白溶解的物质统称为纤溶抑制物。它们存在于血浆、组织及各种体液中。根据其作用可分为两类：一类是抑制纤溶酶原激活，称为抗活化素；另一类是抑制纤溶酶的作用，称为抗纤溶酶。目前，临床上已广泛应用的止血药，如凝血酸、止血芳酸和 6-氨基己酸等，就是抑制纤溶酶生成及其作用的药物。纤溶的激活物和抑制物以及纤溶的一系列酶促反应，总称为纤溶系统。在正
13、常情况下，血液中的抗纤溶酶的含量高于纤溶酶的含量，因而纤溶酶的作用不易发挥。但在血管受损发生血凝块或血栓后，由于纤维蛋白能吸附纤溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纤溶酶大量形成和发挥作用，使血凝块或血栓发生溶解液化。（二）纤维蛋白溶解与血凝之间的动态平衡正常情况时，体内形成少量纤维蛋白后，由于纤溶系统的作用，纤维蛋白随即溶解，使血液保持流动通畅。如果血管受损，首先发生血凝块或血栓以达到止血。后来由于纤溶系统的作用，则血凝块或血栓可以溶解、液化，使血管再通畅，这样两方面保持着动态平衡（图 5-10）。如平衡遭破坏，则出现病理现象。如过纤溶过弱，就可能出现血栓形成和纤维蛋白沉积过多现象，出现广泛小血管形成微血栓。有人认为，心肌梗塞和动脉硬化等疾病的发生，可能与纤维蛋白沉积过多也有一定的关系。因此，可以试用提高纤溶作用的药物来防止血栓形成和心肌梗塞。如果纤溶过强、或血液凝固过程有障碍，都会影响止血功能，使机体出现出血和渗血现象。这是由于纤溶酶水解一些凝血因子，而使凝血因子不足所致。此外，由于纤维蛋白降解产物增多，也增强了抗凝血作用。在血管受损处凝血块溶解过早，这也是纤溶亢进时创面容易渗血的原因之一。
