1、1选择性最高的选择性 5-HT 再摄取抑制剂西酞普兰蒋淑莲 综述（中南大学湘雅医学院附二医院 长沙 410011）摘要：西酞普兰（喜普妙）是选择性最强的 5-HT 再摄取抑制剂（SSRI），对其他递质、受体和酶的影响小，因而具有更好的安全性和耐受性，老年患者尤 为适用。本文综述了西酞普兰的的药理学特征和抗抑郁作用。关键词：西酞普兰，抗抑郁作用。The most selective serotonin reuptake inhibitorcitalopramJiang ShulianAbstract: Citalopram is the most selective serotonin reup
2、take inhibitor with a very fewer side effects profile, it is well tolerated in all age groups, especially in elderly. This article reviews the character of citalopram in pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical effect on treating depression. Keywords: citalopram, antidepression.选择性 5-HT 再摄取抑制
3、剂（SSRIs）因其抑制 5-HT 的摄取强度比抑制 NE的摄取强 10 倍或更多而得名。SSRIs 类药物由于选择性的提高，其不良反应减少，但在不同的 SSRIs 中，也因其选择性的高低，对神经递质、受体和酶有不同程度的影响，西酞普兰（喜普妙）在 SSRIs 中选择性最高，对神经递质、受体和酶的影响小，因而具有更好安全性和耐受性。现将西酞普兰（喜普妙）的药理学特征和临床应用综述如下。一、 药理学特点：1. 化学结构式：SSRIs 在结构上不相似，是其药理作用差异的基础，西酞普兰为含 1 个叔氨基侧链的酞酸衍生物，含1 个手性中心。2. 药动学：吸收和分布：西酞普兰口服迅速而完全地吸收，不受食
4、物的影响，首过效应小（生物利用度为 80%） ；服药后 3 小时血浆浓度达峰值，表观分布容积为12L/Kg；西酞普兰的血浆蛋白结合率为 80%；较低的血浆蛋白结合率（其他SSRIs 的结合率为 90-95%）减少了因竞争性置换而产的药物相互作用。稳态血2浆浓度: 1 次（单剂量）/日，可在 12 周内达到稳态血药浓度 1。多剂量/日长期（30 周或更长）给药未见药物蓄积现象 2。代谢：只有部分西酞普兰经肝脏代谢主要生成去甲基西酞普兰和去二甲基西酞普兰，两代谢产物仍具有 SSRI活性，但由于其血浆浓度较西酞普兰低（分别低 23 倍和 1015 倍） ，其脑内的浓度也远远低于西酞普兰。故临床疗效主
5、要由西酞普兰产生 1，3 。排泄：45%的西酞普兰以原形和两主要代谢物经尿液排除体外，平均半衰期约 36 小时。在安慰剂对照实验的回顾性分析表明，西酞普兰的最小有效剂量为 20mg，而重度或复发的患者可增到 60mg4。对于肾功能不全的患者，由于只有单剂量20%的西酞普兰以原形经肾排泄，所以对轻中度肾功能不全的病人无须调整剂量,对于肝功能不全的患者，肝功能不全患者的稳态血药浓度较肝功能正常者高两倍，因此建议每日剂量不超过 2030mg5。不与 MAOIs 合用，否则会导致突触间隙的 5-HT 浓度剧增，出现癫痫、高热、震颤等 5-HT 综合征。与甲氰咪胍合用时，可使西酞普兰血药浓度增高，应减量
6、。3. 药效学：作用机制：通过抑制突触前膜对 5-HT 再摄取，使突触间隙的 5-HT 含量增高。间隙中的 5-HT 浓度的升高不会立即显效，其起效缓慢的机理尚不清楚；可能是触发了神经环路的一系列的瀑布式级联反应。在 SSRIs 中，对再摄取的抑制强度和起效时间均不相同(见表一) 6，一项多中心随机双盲研究表示,对抑郁症患者分别给予 20mg 的西酞普兰和氟西汀，西酞普兰的起效明显地快于氟西汀7。有学者认为西酞普兰的起效快可能是因为其较低的首过效应和血浆蛋白结合率，使药物能迅速达到治疗水平及透过血脑屏障的结果 8。表一 ： SSRIs 对 5-HT，NA，DA 抑制强度（IC 50）的比较西酞
7、普兰 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明IC505-HT（n M） 1.8 6.8 0.29 0.19 3.8IC50 NA （n M） 6100 370 81 160 620IC50 DA （n M） 40000 5000 5100 48 42000IC50 NA /IC50 5-HT3400 54 280 840 160二、 安全性和耐受性由于抗抑郁治疗的时间较长，一般为数月，同时抑郁患者存在自杀倾向。因此药物的安全性和耐受性尤为重要,药物的耐受性好可增加患者对治疗的顺应性。 由于 SSRIs 选择性大小不同，除抑制突触前膜 5-HT 再摄取外，还可和抑制其他递质（NA，DA）再摄取以及和
8、受体（5HT 2cR，m-AchR，R）与酶结合（见表二） 9。使其在药物的安全性和耐受性等方面出现差异。从表中资料显示，西酞普兰几乎不与其他受体和酶结合，是其耐受性好，安全性高的理论基础。34表二：各 SSRI 与其他受体和酶结合的差异：喜普妙 氟西汀 帕罗西汀 氟西汀 舍曲林 受体（）去甲肾上腺再摄取（NRI）去甲肾上腺再摄取（NRI）多巴胺再摄取（DRI）细胞色素P450 1A2（CYP 1A2）乙酰胆碱受体（m-Ach）5-HT 受体2C（5HT 2c） 受体（）细胞色素P450 2C19（CYP 2C19）NO 合成酶（NOS）细胞色素P450 2D6（CYP 2D6）细胞色素P45
9、0 2D6（CYP 2D6）没有其他药理作用，是真正的SSRI细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）细胞色素P450 2D6（CYP 2D6）细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）西酞普兰主要的不良反应为恶心、口干、嗜睡、失眠和出汗。在与三环类抗抑郁药进行 8 周的双盲对照中显示，西酞普兰治疗组的口干、便秘、嗜睡、头晕和震颤等幅反应都明显低于三环类抗抑郁药治疗组 10。对 ECG 无影响，尤其是不会引起有缺血或/和传导阻滞患者的 QT 段发生改变，而且其 QT 间隙与西酞普兰的血浆浓度无相关性；对患者的运动功能很少或无影响；对血压亦无影响；与锥体外系副反应无关，也不加重其程度；无撤药综
10、合征 11。西酞普兰部分被细胞色素 P450 2D6（CYP 2D6）代谢，因体外实验显示，许多药（包括三环类抗抑郁药）和其他 SSRIs 有抑制细胞色素 P450 2D6（CYP 2D6）活性的作用，在药物合用时，可能会存在药物的相互作用（药代动力学型）。西酞普兰细胞色素 P450 2D6（CYP 2D6）的抑制作用（Ki=5.1mol/L 12和19mol/L 13）小于帕罗西汀和氟西汀（Ki1mol/L） 。在健康志愿者的研究结果也显示，西酞普兰和氟伏沙明对细胞色素 P450 2D6（CYP 2D6）只有轻度抑制作用，而且西酞普兰对细胞色素 P450 2C19（CYP 2C19）和细胞色
11、素 P450 1A2（CYP 1A2）均无显著的抑制作用 14。对 90 例精神分裂症的患者在继续服用抗精神病药（如氟哌啶醇、氯丙嗪、甲氧异丁嗪、奋乃静、甲硫达嗪）的同时加用西酞普兰 40mg/天，原用药的稳态血药浓度未见显著的改变 15。同样，对 19 例精神病患者在用西酞普兰的基础上加用其他的抗精神病药（如奋乃静、甲硫达嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、甲氧异丁嗪） ，血清中西酞普兰及其代谢产物的浓度与单用西酞普兰组相比，未发生明显的变化 16。在与锂剂合用的健康志愿者和抑郁患者观察中，也未发现明显的不良反应 17。说明和其他抗精神病药合用是安全的。三、临床应用1. 抑郁症三环类抗抑郁药因疗效好和价格
12、低廉，曾经为抗抑郁主流用药达 30 年之久，然而其严重的不良反应限制了三环类抗抑郁药的临床应用。大量的研究表明SSRIs 的抗抑郁作用和三环类或四环类抗抑郁药相当或稍优，但不良反应少。一项针对 46 例住院病人，给予西酞普兰（20-80mg） 、丙咪嗪（50-3000mg）和安慰剂进行为期 6 周的双盲研究表明，西酞普兰组在给药后 2 周的5HAMD、CGI 和 Zung 氏抑郁量表评分改善都显著优于丙咪嗪和安慰剂组，虽然在实验结束时西酞普兰和丙咪嗪组与安慰剂组的临床观察结果均有统计学意义，但只有西酞普兰组在 Zung 抑郁自评量表评分改善程度有显著性意义 18。在西酞普兰（20-60mg）和
13、阿米替林（75-225mg）的对照实验表明，两药对抑郁患者的病情都有明显的改善，但西酞普兰组的不良反映更少 19。在与四环类抗抑郁药的比较中，给予西酞普兰（40-60mg）和麦普替林（75-175mg）进行为期 4 周和 6 周的研究表明，疗效无显著差异 20，21 。另一项西酞普兰（20-80mg）和米安舍林（60-120mg）60 例患者的对照研究表明，两药均能降低 MADRS 评分，但西酞普兰起效更快，在给药后 1 周两组间存在明显差异（ p0.05） 22.一项西酞普兰（20mg）和氟西汀（20mg）针对 314 例普通内科病人进行为期 8 周的对照研究显示，实验结束时，两组的 HAM
14、D、MADRS 和 CGI 评分没有统计学意义的差异，然而西酞普兰组起效潜伏期更短，在给药后 2 周，西酞普兰组 MADRS 评分降低 50%的病人数明显多于氟西汀组（ p0.05） ，而且西酞普兰组痊愈（MADRS12 和 HAMD7）的患者数也明显多于氟西汀组（ p0.05） ；在针对精神科重度抑郁患者（296 例，MADRS35 或 HAMD25）的研究表明，西酞普兰组在用药 2 周后比氟西汀组有更高的治愈率，西酞普兰组有 16%的患者痊愈，而氟西汀组没有痊愈的患者，其 HAMD 评分更是有极显著差异（ p0.003）23。与氟伏沙明的对照研究表明（217 例患者） ，西酞普兰（20-4
15、0 mg）组和氟伏沙明（100-200 mg）组的总体疗效相似，但西酞普兰组的胃肠道不良反应更小（ p0.026） 24。Stahl 将西酞普兰和舍曲林进行了 24 周的双盲对照研究（323 例患者） ，结果表明，西酞普兰（20-40 mg）组和舍曲林（50-150 mg）组在 HAMD、MADRS 和 CGI 评分都显著低于安慰剂组，西酞普兰组的起效较舍曲林组快（ p0.05） ；而舍曲林组的胃肠道反应较重；西酞普兰还表现出抗焦虑的作用，而舍曲林没有 25。2. 老年期抑郁障碍抗抑郁药在老年患者可能介导更多的副作用，降低其耐受性；同时，有的患者不可避免地要与其他药合用，可引起药物相互作用。N
16、yth 对 149 例（65-92 岁）伴或不伴痴呆的抑郁患者的安慰剂对照研究表明，西酞普兰组患者前 3 天给予 10mg/天西酞普兰，随后给予 20mg/天，2 周后疗效不明确者加至 30mg/天，在治疗的 4 或 6 周，西酞普兰组的 HAMD、MADRS和 CGI 评分均低于安慰剂组（ p0.05） 26。对 AD 的治疗表示，西酞普兰（20-30mg/天）能显著改善患者的感情冷漠、易激动、焦虑、恐惧/惊恐、抑郁情绪和静坐不能等障碍（ p0.05） 27。其他老年性情绪障碍对西普妙也有效。在有安慰剂的对照实验中发现西酞普兰对脑卒中后抑郁和脑卒中后病理性哭叫(post-stroke pat
17、hological crying)有显著的疗效，尤其是对后者起效更快，用药后第 1 天即可显效 28，29 。3. 防止抑郁的复发和再发一项回顾性研究表明，急性期给予西酞普兰 4-6 月的治疗后，再给予维持剂量 1-2 年或更长能有效地防止抑郁的复发（relapse 和再发(recurrence)；在急性期治疗 6 周后（MADRS12） ，147 例患者分别给予 20mg、40mg/天和安慰剂进行维持治疗对照研究，经过 24 周的的治疗，复发率分别为 8%、12%和31%（ p0.05） 30。Wade 等的研究也同样发现，西酞普兰能明显地降低抑郁再6发的危险 31。在接受西酞普兰治疗 8
18、周以后（MADRS12） ，将患者随机分为两组，进行安慰剂维持治疗对照研究，结果显示，西酞普兰组（20-60mg/天，152例）的复发率（13.8%，MADRS25）明显低于安慰剂组（24.3%，MADRS25）（ p0.05） 32。从目前的短期和长期的对照研究表明，西酞普兰在安全性和耐受性均优于三环类、四环类和其他 SSRIs，这点对患者非常重要，尤其是对不能耐受心血管毒副作用和抗胆碱能副作用的老年患者。参考文献1. Kragh-Srensen P, Fredricson Over K, Petersen OL, et al.The kinetics of citalopram:singl
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