1、医学生物学与遗传学教研室 余 红 ,医学遗传学 (Medical Genetics),医学遗传学,病例： 李某，20岁，男性，自诉半年前双眼视力下降，右眼视力0.1，左眼0.3，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右眼重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼有旁中心暗点，视觉诱发电位双眼P100波峰潜时延长，眼压正常。给与大剂量皮质类固醇激素等药物治疗后无明显好转。临床诊断为Leber遗传性视神经病。 家族史：先证者的母亲、两个舅舅及外祖母同患此病；其姨母正常，但其三个子女中有一儿一女同患此病，另一个女儿正常；先证者的哥哥和姐姐也同患该病，两个舅舅的所有子女均正常。,医学遗传学,母系遗传线粒体
2、遗传病,系谱分析：,第六章 线粒体遗传病 （Mitochondrial genetic disease）,医学遗传学,掌握：线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒体基因组的突变类型。 了解:各线粒体遗传病发病的分子机制。,教学要求,医学遗传学,线粒体(mitochondrion)是细胞氧化的主要场所和能量供给中心。其存在自己的遗传系统，是动物细胞核外唯一含DNA的细胞器，被称为“人类第25号染色体”。,医学遗传学,1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年，测定人mtDNA的DNA序列,1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病
3、,1988年，Wallen 等报道了首例由线粒体 DNA(mtDNA) 突变引起的人类疾病，明确了 mtDNA 突变可引起人类疾病。,1962年，Lufe 等发现一位35岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。这是人类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。,医学遗传学,第一节 线粒体基因组,医学遗传学,人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子；外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。,一、线粒体基因组的结构特征,医学遗传学,人类的mtDNA编码区含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。
4、13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,H链的基因编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链的基因仅编码1种多肽链和8种tRNA。,一、线粒体基因组的结构特征,医学遗传学,mtDNA唯一的非编码区是D环区，由1122bp组成，与mtDNA的复制及转录有关。,D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区。,一、线粒体基因组的结构特征,医学遗传学,mtDNA结构紧凑，利用率高。 除D环区外，无非编码区。 编码区基因无启动子、内含子，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾。 间隔区少，部分基因可出现重叠。 两条链都有编码功能。,
5、一、线粒体基因组的结构特征,医学遗传学,（一）半自主性 （二）遗传密码和通用密码不完全相同 （三）mtDNA为母系遗传 （四）同质性与异质性 （五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 （六）mtDNA具阈值效应的特性 （七）mtDNA的突变率极高,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核DNA的影响。,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同,二、线粒体基因组的遗传特征,nDNA与mtDNA遗传密码的部分差异,线粒体tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA识别多达48个密码子。
6、,医学遗传学,（三）mtDNA为母系遗传 母系遗传（maternal inheritance）：指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy） 异质性（heteroplasmy） 表现为：不同的个体、组织、细胞或线粒
7、体内有不同的mtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 不同组织异质性不同。 mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottle-neck）。 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（六）mtDNA具阈值效应的特性 mtDNA突变
8、可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（六）mtDNA具阈值效应的特性 阈值效应的影响因素： mtDNA突变率、突变类型 特定细胞或组织对能量的依赖程度脑骨骼肌心胰腺肾肝 组织细胞老化程度 同一组织的不同功能状态,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（七）mtDNA的突变率极高mtDNA的突变率比核DNA高1020倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA
9、序列。突变率高的原因？,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,（七）mtDNA的突变率极高 原因： mtDNA的特殊结构：缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 独特的复制方式：“D-环”复制。 处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。,二、线粒体基因组的遗传特征,医学遗传学,第二节 线粒体基因组突变与疾病,医学遗传学,【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 【狭义】线
10、粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。 通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。,医学遗传学,（一）点突变 已知的由mtDNA突变所引起的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因。 （二）大片段重组 包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。 （三）mtDNA拷贝数量变化 mtDNA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。,一、线粒体基因组突变类型,医学遗传学,是一组多系统疾病。 临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。病变以中枢神经系统为主称为线粒体
11、脑病；病变以骨骼肌为主称为线粒体肌病病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌线粒体脑肌病。 线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异,二、常见线粒体遗传病,医学遗传学,（一）Leber遗传性视神经病 （二）线粒体脑肌病 （三）线粒体心肌病 （四）帕金森病 （五）糖尿病,二、常见线粒体遗传病,医学遗传学,（一）Leber遗传性视神经病（LHON）1871年由德国眼科医师Leber首次报道。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。患者多在1820岁发病。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血
12、管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等,二、常见线粒体遗传病,医学遗传学,mtDNA点突变引起 如：11778 GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。 大约50%的LHON病例由该位点突变引起。,Leber遗传性视神经病(LHON),医学遗传学,衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变mtDNA积累密切相关。 mtDNA突变类型主要是缺失。,三、线粒体基因突变与衰老,为修复人类缺陷DNA，英国政府开绿灯 一个刚出生的婴儿竟有三个父母？ 这究竟是怎么回事？,2011年3月24日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了
13、一项“特殊执照”:允许纽卡斯尔大学利用三个基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的的基因修补研究。,医学遗传学,本章要求掌握线粒体基因组的结构特征和遗传特征。线粒体基因组的突变类型。,小 结,医学遗传学,1、什么是母系遗传？ 2、mtDNA的遗传学特征。 3、线粒体基因组突变类型。,复习思考题及作业,医学遗传学,第七章 多基因遗传病,下次课预习要点,医学遗传学,1下面关于mtDNA的描述中，哪一项是不正确的？ AmtDNA的表达与核DNA无关 BmtDNA是双链环状DNA CmtDNA转录方式类似于原核细胞 DmtDNA有重链和轻链之分 EmtDNA的两条链都有编码功能,练 习 题,医学遗传学
14、,2mtDNA中编码mRNA基因的数目为（ ） A37个 B22个 C17个 D13个 E2个,练 习 题,医学遗传学,3线粒体遗传不具有的特征为（ ） A异质性 B母系遗传 C阈值效应 D交叉遗传 E高突变率,练 习 题,医学遗传学,4最早发现与mtDNA突变有关的疾病是（ ） A遗传性代谢病 BLeber遗传性视神经病 C白化病 D分子病 E苯丙酮尿症,练 习 题,医学遗传学,5最易受阈值效应的影响而受累的组织是（ ） A心脏 B肝脏 C骨骼肌 D肾脏 E中枢神经系统,练 习 题,医学遗传学,6.遗传瓶颈效应指（ ） A卵细胞形成期mtDNA数量剧减 B卵细胞形成期nDNA数量剧减 C受精过程中nDNA数量剧减 D受精过程中mtDNA数量剧减 E卵细胞形成期突变mtDNA数量剧减,练 习 题,医学遗传学,7mtDNA高突变率的原因是（多选） A缺乏有效的修复能力 B基因排列紧凑 C易发生缺失 D缺乏非组蛋白保护 E复制频率过低,练 习 题,医学遗传学,谢 谢,
