1、特发性间质性肺炎 解放军总医院附属第一医院（304医院） 崔德健,特发性间质性肺炎的定义 (2002年AST/ERS国际多学科共识)特发性间质性肺炎(IIPs)是一组弥漫性肺实质性疾病(DPLDs)和/或间质性肺病(ILDs)，由异质性非肿瘤性疾病组成。其特征为不同类型和程度的炎症和纤维化所构成的肺实质损伤,肺实质及肺间质的定义,特发性间质性肺炎主要损伤部位为肺间质，但也累及肺泡腔、肺泡上皮、外周气道、小血管及其内皮细胞,弥漫性肺实质性疾病(DPLDs)的分类,DPLDs,已知病因，如药物性或胶元血管病的肺表现,特发性间质性肺炎,肉芽肿性DPLDs，如结节病,其他DPLDs，如淋巴管肌瘤病，郎
2、格罕组织细胞增生症,特发性肺纤维化(IPF),IPF以外的特发性肺纤维化,DIP,RB-ILD,AIP,COP,NSIP,LIP,在基因表达异常和不明原因作用下，病变早期即有细胞损伤和Fb活化，胶原纤维过度形成，不单纯是损伤修复过程 肺泡上皮及血管内皮损伤：型受损，型增生，产大量细胞因子，PDGF、TGF-，、ET-1、PGF2、MMPs，致使炎细胞聚集和肺损伤加重，肺泡上皮凋亡加速，Fb增生活跃,特发性间质性肺炎的发病机制,炎细胞聚集活化-肺泡巨噬细胞：早期肺损伤起重要作用，产生多种生长因子、刺激平滑肌细胞、Fb增殖和细胞外基质合成-中性粒细胞、淋巴细胞：活化后释放多种蛋白酶、氧自由基和Fb
3、趋化因子 Fb增生及胶元形成：MMPs和TIMPs失衡，TIMPs活性增高;早期型胶原合成增多，晚期、型胶原增多，,特发性间质性肺炎的发病机制,特发性间质同性肺炎的发病机制 Th1/Th2细胞免疫失衡：“Th2优势”学说，Th2细胞因子IL-4、5、10、13有助于ECM沉积和纤维化，而IFN抑制Fb增生 细胞因子的作用：-生长因：TGF-，结缔组织生长因子(CTGF)，IGF，FGF-IL-4、10、12、18(上调ICAM-1、MIP-1、IL -1、GM-CSF)-TNF-ET-血管紧张素(上调促细胞生长的因子，促Fb增生)-纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)，肺间质内纤维蛋白对Fb有趋
4、化作用，生成大量ECM，且不易降解,特发性间质同性肺炎的流行病学 患病率：美国 男性80.9/10万；女性67.2/10万 年发病率：男性31.5/10万；女性26.1/10万儿童中少见，随年龄增长发病率增高；IPF患病率614.6/10万，但75岁者175/10万,特发性间质性肺炎的病理和临床分类,特发性肺纤维化(IPF/CFA) 临床表现 多于50岁后发病，男女 慢性进行性呼吸困难 干咳，少痰，止咳药效果不佳 两肺底吸气末高调Velcro罗音，晚期全肺可闻 杵状指(25%50%) 晚期并发呼衰、肺心病和右心衰竭 限制性通气障碍、弥散降低，低氧血症；BALF Neu 增高，Eos轻度增高，缺
5、少Lym,正常BALF的细胞构成比,non-smoker smokerMacrophage (%) 78-98 89-100 Lymphocyte (%) 1-20 0-9 Neutrophils (%) 0-1.5 0-1.4 Eosinophils (%) 0-0.6 0-0.7 CD4/CD8 1.0-3.8 0.0-2.6,IPF影像学所见 CXR：两肺外周弥漫性网状斑片状或结节状影，双下肺为主；蜂窝状影；肺容积缩小；诊断敏感性85%，特异性82% HRCT：除以上改变外，牵拉性支扩和细支扩；少数片状磨玻璃影，不及蜂窝影普遍，反映结构毁损和扭曲占主导；HRCT诊断敏感性94%，特异性1
6、00%,IPF 影像学,IPF 影像学：A.65岁男性；B.20个月后,IPF病理组织学改变 UIP特征：肺叶外周片状腺泡结构毁损、纤维化、蜂窝形成和轻中度间质性炎症；不同阶段病变同时存在；肺泡隔淋巴细胞、肥大细胞浸润，型上皮增生；纤维化区密集胶元纤维，散在成纤维细胞灶；蜂窝区囊性气腔内衬细支上皮，可充粘液，周围平滑肌增生；急性加重期有DAD,IPF病理改变（UIP）,IPF病理改变（UIP）,IPF病理改变（UIP）,IPF的诊断,ATS/ERS临床诊断标准(无开胸肺活检资料) 主要指标_除外其他已知病因的间质性肺病-肺功能异常，限制性通气障碍和气体交换失常，P(A-a)O2, PaO2，D
7、LCO -HRCT:双肺基底部网状影及少量磨玻璃影-TBLB或BAL无支持其他诊断的依据,IPF的诊断 次要指标 -年龄50岁 -隐袭起病，难以解释的劳力性呼吸困难 -病程3个月 -双肺底吸气性Velcro型罗音无免疫缺陷者，具备所有主要指标及任3项次要指标，临床高度考虑IPF诊断；确诊有赖开胸肺活检或经胸腔镜肺活检(非每例均需作),有关IPF的现代概念,IPF为一种主要局限于肺的独立疾病，具有特异的临床和病理表现 病因不明，为一种特殊类型的慢性纤维化性间质性肺炎，与其他IIPs有显著不同 渐进性自然病程，对皮质激素等治疗反应差，中位生存期2.5-3.5年，并病毒感染可突加重，出现DAD，导致
8、死亡,非特异性性间质肺炎(NSIP)Katzanstein及Fiorelli 1994年提出，指不符合任一特定病理类型的IIP，预后较好，对皮质激素等治疗反应佳型：病理改变以间质炎症为主，预后最好型：兼有炎症及纤维化型：以纤维化为主，预后差,NSIP临床表现,中位发病年龄4050岁，较IPF约早10岁，可见于儿童，与吸烟无关 亚急性起病，就诊前病程较IPF短，平均4.4个月 气短、咳嗽、乏力，半数体重减轻(平均6kg) 少数有发热，10% 35% 有杵状指 两肺底湿罗音，吱吱样高调杂音 肺功能改变较轻，50%以上BALF淋巴细胞显著增高,NSIP影像学所见,CXR：两下肺野片状肺实质影，兼有间
9、质索条影 CT/HRCT：80%磨玻璃影(1/3为仅有异常)，胸膜下；52%索条或网状影，少数有牵拉性支扩；27%肺实变影；仅4%蜂窝状影,NSIP影像学,NSIP病理组织学所见,不同程度的间质性炎症或纤维化，不具有UIP、COP、DIP或LIP的特征；纤维化改变均一，无成纤维细胞灶；肺泡隔以淋巴细胞、肥大细胞浸润为主，但不及LIP密集；无OP、DAD和透明膜形成；无或极少嗜酸细胞 诊断用排除法，病理定为NISP后，应再次评估病情，除外胶原血管病等已知病因的NSIP,NSIP第一组病理改变,NSIP第二组病理改变,NSIP第三组病理改变,隐源性机化性肺炎(COP),COP由Davison等19
10、83年提出。1985年Epler称本病为阻塞性细支气管炎伴肌化性肺炎(BOOP)。病理特征为肺泡道、肺泡及细支气管的机化,临床表现 平均发病年龄55岁，男女无差别，不吸烟者多(约21)，就诊前病程3个月 咳嗽、气短、咳白色清痰、体重减轻、多汗、畏寒、间断发热、乏力等，酷似感染 湿罗音，无杵状指 血沉快，C-RP升高，血WBC升高 肺功能混合性通气障碍，BALF淋巴细胞增高，可达40% 对皮质激素治疗反应好，极少发展为呼吸衰竭,COP影象学所见,CXR：双或单侧片状实变影，可见小结节影或1cm结节影，少数有网状结节状影 CT/HRCT：90%肺泡实变，实变区空支气管征，多位于胸膜下和支气管周围；
11、50%支气管束周围有小结节影，15%1cm，可有毛刺；60%磨玻璃影，与实变区并存。须与肺泡癌、淋巴瘤、结节病、肺炎等鉴别,COP 影像学,COP病理组织学改变,累及肺泡道和肺泡的机化性肺炎，细支气管腔内可有息肉样疏松结缔组织阻塞(息肉样阻塞性细支气管炎，PBO)，构成X线结节影，肺结构基本保持，轻度间质炎细胞浸润，型上皮增生，巨噬细胞增多，泡沫化,COP病理改变（OP）,急性间质性肺炎(AIP),急性进展性、特殊类型的间质性肺炎，病理为机化型弥漫性肺泡损伤(DAD)，临床酷似ARDS，即Hamman Rich综合征临床表现 平均发病年龄50岁，与吸烟无关，往往先有病毒性上感史 畏寒、发热、肌
12、痛、关节痛、乏力 数日后进行性劳力性呼吸困难 肺实变征及广泛湿罗音 迅速出现低氧血症，呼衰，需MV维持 多数病人符合ARDS诊断，病死率50%，12月内死亡,AIP的影像学所见,CXR：双肺实质性片影，伴空支气管征，两肋膈角透明，阴影扩大至全肺实变 CT/HRCT:早期：多发片状磨玻璃影(地图影 )，下肺和低垂部位；晚期：机化，支气管血管束扭曲变形，牵拉性支扩，胸膜下网状影和蜂窝状影,AIP 影像学,AIP的病理组织学改变,弥漫性，轻重不一；急性期渗出为主，肺泡壁水肿增厚，透明膜形成(组织学标志，与UIP、NSIP和COP鉴别)，间质炎症；机化期肺泡隔纤维组织增生，肺小动脉血栓形成；终末期为蜂
13、窝肺,AIP病理改变（DAD）,AIP病理改变（DAD）,呼吸细支气管炎伴间质性肺病(RB-ILD),本病与吸烟关系密切，特征：、级呼吸细支气管及肺泡腔内充满含色素的巨噬细胞，即肺内呈广泛DIP表现，有认为RB-ILD是DIP早期阶段 临床表现4050岁吸烟者，男女比21；症状轻，少数有呼吸困难和低氧血症，咳嗽咳痰，无杵状指；戒烟后病情好转；肺功能混合性通气功能减退，RV可增高；BALF中大量含棕黄、黑色素颗粒的肺泡巨噬细胞，Neu可轻度增高,RB-ILD的影像学所见,CXR： 75%中央及外周支气管增粗及60%磨玻璃影 CT/HRCT：除以上表现可见小叶中心性小结节(呼吸细支气管慢性炎症及巨
14、噬细胞堵塞)，上肺气肿,RB-ILD 影像学,RB-ILD的病理组织学改变,片状分布，呼吸细支、肺泡道和邻近肺泡含成堆黄褐色巨噬细胞，胞浆丰富，支管粘膜下和细支旁淋巴细胞、组织细胞浸润，轻度纤维化并向肺泡隔延伸，型上皮及细支立方上皮增生，小叶中心性肺气肿,RB病理改变,RB-ILD病理改变,RB-ILD病理改变,脱屑性间质性肺炎(DIP),Liebow等原认为肺泡腔充填脱落的肺泡上皮细胞，定名DIP，现已证明是肺泡巨噬细胞 临床表现 患者均吸烟，发病情况同RB-ILD，有渐进性呼吸困难及干咳，数周至数月内加重，半数有杵状指，肺功能及BALF所见同RB-ILD，预后较好，10年生率70%,DIP
15、影像学所见,CXR：不够敏感，3 % 22%正常 CT：全部有磨玻璃影，下肺野73%，周围59%， 均一18%，线网状影59%，蜂窝状影1/3 DIP的病理组织学改变远端肺泡大量巨噬细胞聚集；肺泡隔增厚并有淋巴细胞、浆细胞等浸润，肺泡衬立方上皮；与RB-ILD的区别无细支中心性改变,DIP 影像学,DIP病理改变,DIP病理改变,DIP与UIP的临床病理比较,DIP UIP 发病平均年龄 42 55 自发性好转 偶有 无 激素治疗反应 60%有效 60% 平均存活时间 12年 2.5-3.5年 病变分布 弥漫 散在斑片状 部位 间质、肺泡腔 间质 病变一致性 一致 新老病灶并存 纤维化/纤维母
16、细胞灶 仅少量纤维母细胞/不存在 胶原斑痕/存在 肺泡腔内巨噬细胞 大量弥漫分布 少量/局部 蜂窝肺 少数病例晚期可见 常见,淋巴细胞性间质性肺炎(LIP),LIP由Liebow和Carrington于1969年提出，不少学者视LIP为淋巴增殖性疾病，尽管有争论，LIP仍归属于IIPs，表现为以间质为主的肺弥漫性淋巴增生，仅极少数发生恶性变,肺下野或弥漫性片状磨玻璃影，血管周围束状或蜂窝状影(特征性)，50%有网状影，偶见小结节或小片实变影 LIP病理组织学改变肺间质和肺泡隔淋巴浸润，常见具有生发中心的淋巴滤泡；型上皮增生，巨噬细胞增多；可见蜂窝形成、非坏死性肉芽肿及肺泡腔机化；难与淋巴瘤、胶
17、原病鉴别，活检后仍需再评价，排除其他,LIP影像学所见,LIP 影像学,LIP病理改变,LIP病理改变,各型IIPs病理特征比较,IIPs的治疗,皮质激素：对IPF仅少数有暂时进步，对其他IIPs效果良好，泼尼松3040mg/d，23个月，每次减5mg，维持23个月，直至57mg/d，维持量可用12年 免疫抑制剂：多用于IPF；硫唑嘌呤，口服25mg/d起始，渐加量，最大100mg/d，最小有效量46个月；环磷酰胺，剂量同硫唑嘌呤，3个月后方显疗效；环孢菌素A，很少选用,抗纤维化药物：秋水仙碱 0.6mg/d,口服；大环内酯类；N-乙酰半胱氨酸(NAC)0.6，3/d；干扰素 200mg皮下注射，3/周，1年； 吡啡尼酮(pirfenidone)、抗凝剂、 PGE2、 ACEI、他汀类(洛伐他汀)正临床观察之中皮质激素+红霉素长期治疗COP 中药：复方鳖甲软苷片，川芎嗪、丹参、黄芪 辅助治疗：氧疗及止咳剂等对症治疗；戒烟对DIP、RB-ILD有益 肺移植：50%60%可生存5年(IPF),THANK YOU,
