1、 1 特发性肺( 间质) 纤维化治疗进展 裴建奎 ( 天水市卫生学校，甘肃 天水 741000) 特发性 肺纤 维化 （idiopathic pulmonary fibrosis ，IPF） 是一 种原 因不 明 的 慢 性炎症 性间质 性肺 疾病 ，以 弥漫 性肺泡 炎和 肺泡 结构 紊乱 并最终 导致 弥漫 性肺 间质 纤维化 为特 征 。 可 侵犯 肺泡 壁 、 肺 泡腔 ， 形成限 制性 通气 功能 障碍 和动脉 血气 异常 ， 常表现 为低氧 血症 、 呼 吸性碱 中毒 ，最 后可 导 致 呼吸衰 竭而 死亡 。IPF 发 病率约 为 5/10 万 ，近 年 来有增 高趋 势 ， 且
2、 传统 的 治 疗至 今 不 能令 人满意 ， 经 治疗5 年 生存 率低 于 50% ，10 年生 存率 仅 约 30% ， 因此 对IPF 治疗 进展 进行 综述 有重要 的临 床意 义。 1、针 对 炎 症及 免疫 的治 疗1 ： 1.1 、 肾上 腺糖 皮质 激素 ： 强的松 能够 抑制 炎症 及免 疫过程 ， 有 10%-30% 的 IPF 病 人经 激素治 疗病 情得 到改 善， 少数病 人可 治愈 。 激素 应 早期 使 用于 病情 较轻 、 年 龄略轻 、 病程 稍 短 的肺 泡炎 患者 可以 延缓 和减轻 纤维 化的 发生 ， 而 当 广泛 肺间 质纤 维化 期则 基本无 效
3、 。 重 症 或急性 型IPF 者 开始 即 可 用甲基 强的 松 龙 进行 冲击 治疗。 1.2 、免疫 抑制剂 ：硫唑嘌 呤与环磷酰 胺适用 于激素 治疗无反应 者和激 素治疗 有严重副 作用者 ， 约有15%-50% 的IPF 对 免疫 抑 制 剂有 良好 反 应。 激素 与免 疫抑 制剂 联 合治疗 比单 用 激素在 改善 临床 症状 和降 低死亡 率方 面均 佳 ， 但 副 作用也 比单 一使 用高 。 在 提高 患 者的 生存 期及改善临床症状方面 强的 松 与 硫 唑 嘌 呤 联 合 使用 要比强的松与环磷酰胺 联 合使用的疗效 好23 。 甲 氨喋 呤和 苯 丁酸氮 芥因 毒性
4、 作用 大 ， 而且缺 乏治 疗 IPF 的 依据 ， 故 目前 不推 荐 使用。 1.3 、大环 内酯类 抗生素： 红霉素有抗 感染作 用和免 疫调节作用 ，它可 抑制中 性粒细胞 功能 ， 抑制 肺泡 巨噬 细胞 （AM） 的核 因子 （NF-B ）活性 ，抑 制肺 组 织 IL-1 和 TGF- 的 mRNA 表达 ，进 而减 轻肺 泡 炎和纤 维化4 。另 外阿 齐 霉素可 能也 有同 样作 用。 1.4 、 其他 ： 高 效低 毒的 免 疫抑制 剂环 孢 素 A 在动 物 和临床 研究 中都 获得 了较 理想的 治 疗效果 ，其 确切 临床 价值 尚需要 进一 步观 察 。 雷公 藤
5、多甙 具有 确切 的抗 炎、 免疫抑 制作 用 ， 与激素 或免 疫抑 制剂 联合 应用可 减少 上述 两药 的剂 量并增 加疗 效 。 2、针对细胞 因子 的 治疗： 在 肺纤维化 发病过 程中， 一方面多种 细胞因 子 促进 肺纤维化 的形成 ， 包 括 ： 肿 瘤坏 死 因子 （TNF ）- 、 转化 生长 因子 （TGF ）- 、 白 介素 （IL）-1、 内皮 素（ET ）-1、 血 小板 衍生 生长因 子 （PDGF ） 、 胰岛 素 样生长 因子 （IGF）-1、 结 缔组织 生长 因 子（CTGF ） 、单 核细 胞趋 化 肽（MCP ）-1 等 。另 一方 面，少 数细 胞因
6、 子如 ：干 扰素(IFN)- 、 前列腺 素E 2 （PGE 2 ） 、 角 化 生长因 子 （KGF） 等有 抑 制 肺纤维 化 形 成的 作用 。 因 此抑制 促进 肺 纤维化 的细 胞因 子 ， 增强 抑制 肺 纤维 化 的 细胞 因子 是一种 很有 效的 治疗 方法 。 2.1 、TNF- 拮抗 剂：有 TNF- 相 应的 抗体、 可溶 性受 体和受 体抗 体等 制剂 。TNF- 抗体 可 完全 阻断 羟脯 氨酸 的增 加， 防 止肺 泡弥 漫性 损伤，能 有效 地减 轻博 莱霉 素诱 发的肺 纤维 化 ， 这种抗 体对 人体 安全 可靠 ， 是 一种 很有 前途 的治 疗 方法 。
7、TNF- 单 克隆 抗体 临 床 上对 脓毒 性 休克、急性 移植物 抗宿主 病及类风湿 性关节 炎等疾 病有一定疗 效 ，这 使 IPF 患者阻断 TNF 活性的 治疗 将可能 实 现。 人体内 存在 内源 性 sTNFar （可溶 性 TNF- 受体 ）可 与细胞 上的 受 体竞争 结 合TNF- ， 从而 抑 制它的 生物 活性 ， 重组 的 人的可 溶 性 TNF- 受 体可 以减轻 博莱 霉 素或二 氧化 硅诱 发的 肺纤 维化 ， 甚 至对 已形 成的 纤 维化也 能改 善 ，TNF 受体 抗 体也正 在研 究 之中。 另外 ， 人 可溶 性 TNF 受体 融合 蛋白 白介 素-1
8、0 （IL-10 ） 有抑 制肺 纤维 化 形成的 作用 ， 是有效 的潜 在药 物。 2.2 、TGF- 拮 抗剂 ： 目 前 已有 TGF- 单 克隆抗 体和 TGF- l 受 体拮 抗剂 ，其 抗 纤维化 作 用 有待 进一 步的 研究 。用 TGF- 抗体 治疗 博莱 毒素致 肺纤 维化 显示 出较 好的疗 效 ，TGF- l 2 抗血清 可使 IL-1 和 TNF- 的水 平明 显降 低 ， 肺内 羟脯氨 酸的 水平 也明 显减 低，通 过抑 制 TGF- 生 物活 性可 对肺 纤 维化起 到治 疗作 用。 其他 ，体内 的内 源性 物质 2 - 巨球蛋 白可 以与 TGF- 结 合
9、， 从而 对TGF- 进行内 源性 负调 节作 用， 其潜在 的临 床意 义需 要更 多的观 察和 研 究。甘 露糖-6- 磷酸 盐可 与 TGF- 竞争 性地 结合 甘 露糖-6-磷 酸盐 受体 ，防 止TGF- 的激 活， 该 药 目 前 已 进 入 临 床 试 验 阶 段 ， 以 评 价 其 在 减 轻 皮 肤 创 伤 瘢 痕 形 成 中 的 疗 效 。 修 饰 素 与 TGF- 有 着高 亲合 力， 已 在 肾纤维 化的 研究 中用 来拮 抗 TGF- 的作 用， 还能 打 断其自 身分 泌 调节 ， 可望 在IPF 的 治疗 中也有 很好 效果 。 2.3 、IL-l 抑 制剂 ：I
10、L-1 受体拮 抗剂 （IL-1ra ）与 IL-1 有着 26%30% 的相 同氨基 酸 序列 ， 与IL-1 有19% 的 相同序 列 ， 可 竞争 性地 与 IL-l 受 体结 合从 而阻 断IL-1 的活 性 。 外 源性 的IL-1ra 可明 显减 轻 博莱霉 素或 二氧 化硅 诱发 的肺纤 维化 ， 国外 重组 的 IL-1ra 已用 于 一些炎 症性 疾病 的临 床治 疗试验 ，但 结果 尚不 令人 满意。 2.4、ET-1 拮 抗剂 ：肺 纤 维化时 ，ET 的 表达 增加 ，ET-1 受体 拮抗 剂可 减轻 博 莱霉素 诱 发的肺 纤维 化5 ， 所以 ， ET 受体 拮抗
11、剂bosentan 和ET-1 受体 拮抗 剂 正 处于 临 床探索 阶段 。 2.5 、IFN ：IFN 是 最受 关注 的治疗 ，IFN- 是一 种抗 纤 维化的 细胞 因子 ， 具 有抗 纤维化 、 抗增殖 、抗 感染 及免 疫调 节作用 ， 它 可抑 制 IGF-1 的表达 ，抑制 TGF- 信号 传导 和 PDGF ， 抑制成 纤维 母细 胞增 生和 胶原合 成 ， 可 明显 减 轻 博 莱毒素 致肺 纤维 化的 进展 ， 目 前已 试用 于 临床治 疗 。IFN- 诱 导剂 聚 肌胞 （PolyIC ） 和 溴匹 立 明 (Bropirimine)等 可明 显减轻 博莱 霉 素诱发
12、 的肺 胶原 聚集 ， 直 接应 用 IFN- 也显 示出 一 定的抗 纤维 化作 用。 使 用IFN-1b 对 轻一 中度IPF （FVC 占预 计值 的 百分比 55% ） 者， 肺功 能 和动脉 血气 指标 明显 改善 ， 死 亡率 均明 显降低6 。 另 外 ，IFN- 有抗炎 性质 ， 可抑 制放 射 线诱导 的肺 纤维 化 ， 国 外 正进行 治 疗 IPF 的临床 试验 。 2.6 、PGE2 和 白三 烯的 调 节 ：花 生四 烯酸 环加 氧酶 代谢产 物 PGE2 可 减少 细 胞因子 的释 放， 抑制 细胞 因子 刺激 的 胶原的 合成 ， 抑制 成纤 维 母细胞 增生 和
13、基 质生 成 。 花生四 烯酸 脂加 氧酶代 谢产 物白 三烯 则具 有相反 作用 ， 可加 重肺脏 炎症损 伤 ， 促 进纤 维化的 发生 。 因 此， 减 少白三 烯的 合成 或对 抗其 作用， 增 加 PGE2 的量 ，对 控制肺 纤维 化的 发展 有一 定作用 。实 验 已证实 ，PGE2 、 脂加 氧酶 抑制剂 及白 三烯 拮抗 剂均 有一定 的抗 纤维 化作 用。 2.7 、KGF ：KGF 能 刺激肺 泡 型细 胞增 生， 能引 起肺 上皮细 胞的 保护 效应 ， 增 加表面 活 性蛋白 的表 达和 钠/ 钾 ATP 酶 的活 性， 有利 于肺 组 织在损 伤时 的修 复功 能，
14、 预先应 用 KGF ， 可减轻 肺损 伤和 纤维 化。 2.8 、 其 他： 苏拉 明 （Suramin ） 具有 抗逆 转录 病毒 的活性 ， 是 成纤 维细 胞的 增殖和 胶 原沉积 过程 中的 多种 细胞 因子的 拮抗 剂， 其中 包 括TGF- 、IGF-1 、PDGF 、EGF （上 皮样生 长 因子）和 FGF（ 纤维生长 因子） ，阻 断位置可 能在配 体结合水平 ，使用 时配合 使用低剂量 强 的松效 果较 好。 白介 素 （IL）-12：Th1 细胞 因子 （ 以 IFN- 为代 表 ） 能促 进 组织修 复 ，Th2 细胞因 子 （ 以IL-4 为 代表 ） 能促 进 细
15、 胞外 基质 沉积 和纤维 化，而 IL-12 可使Th1/ Th2 细胞 因子失衡得到纠正，从而对 博莱霉素诱发大鼠肺纤维化 起治疗作用7 。 结缔组织生长 因 子（CTGF ） 抗体 治疗 正处 于临床 探索 阶段 。 3、针对粘附 分于 的 治疗： 粘附分子可以 调节 炎症细 胞 如巨噬细 胞、单 核细胞 、淋巴细 胞及中 性粒 细胞 向肺 组织 的聚集 、 活化 和粘附 ， 应用 抗粘附 分于 抗体 能减 轻细 胞介导 的炎 症 反应 ， 减 少胶 原的 过多 产 生 ， 防治 肺纤 维化 。 抗 CD-11 抗 体能 减少 间质 淋巴 细 胞数量 及胶 原 含量 ， 抑 制肺 胶原
16、的沉 积 ， 可 减轻 博莱 霉素 或二 氧 化硅诱 发的 纤维 性肺 泡炎 。 抗 白细 胞粘附 分子 即白细胞 分化抗原（CD 11 B、CD 18 、CD 54 ）单克隆 抗体 可抑制 成 纤维细胞 的 增殖和胶原 的 分泌， 对博 莱霉 素诱 发大鼠 肺纤 维化 起治 疗作 用8 。 4、针对细 胞外基质沉积 的治疗： 秋水仙碱可抑制胶原合成和调节细胞外 基质， 能 使 多种酶 （ 包括 胶原 酶、 赖 氨酸氧 化酶 和脯 氨酸 羟化 酶 ） 的改 变恢 复正 常水平 ， 使 胶原 合成 趋 3 于正常 ， 其还 可抑制 纤 维 连接素 及 AM 源 生长 因子 的 释放 ， 且 有
17、一 定的 抗炎 作 用9 。 对 激素 耐药 的IPF 病人 秋水 仙碱 可作为 一线 治疗 药物 ， 单 独应用 或与 免疫 抑制 剂合 用， 其临 床疗 效 与 激 素 相 似 ， 副 作 用 却 比 激 素 少 得 多 ， 患 者 长 期 服 用 有 良 好 的 耐 受 性10 。 松弛素 （Relaxin ） 能 抑 制TGF- 诱导的 人肺 成纤 维细 胞产 生胶原 和纤 维粘 连蛋 白 ， 可 促进 基质 胶 原酶的 表达 ， 使胶 原降 解 增加 ， 而 抑制 胶原 的沉 积，其 还通 过干 扰胶 原的 分 泌过程 来控 制细 胞外胶 原的 沉积 。 前 胶 原末端 蛋白 肽可
18、通 过 负反 馈调节 控制 胶原 的合 成， 其人工 合成 的同 系物也 具有 相似 的功 能。 但是，IPF 患 者对 蛋白 肽 的负反 馈调 节不 太敏 感， 而且 ， 各种 蛋白 肽 的调 节作 用 也 不相 同 ， 其中一 些抑 制胶 原的 合成 ， 另 一些 则起 促进 作用 ， 使其应 用受 到一 定限制 。青 霉胺 和 - 氨基丙 腈 能 抑制 胶原 的交 链，从 而阻 止细 胞外 基质 的沉积 。 尼克 酸（macln ）皮 下注 射 亦 可 减少胶 原聚 集。 5、抗氧化剂 的治疗 ：IPF 时，吸入的 或炎症 细胞释 放的氧 化物 质大量 增加 ， 超过正常 时的 7-13
19、 倍， 而 抗氧 化物 质 主要 是 肺 泡上 皮贴 壁黏液 含有 的谷 胱甘 肽（GSH） 、超氧 化物 歧 化酶 （SOD ） 、 过氧 化氢 酶 、 维 生素 C （Vit-C ）等 ， 它们含 量则 相对 减少 ， 使 氧化/ 抗氧 化物 质失衡 ， 造成 肺组 织的氧 化损伤 ， 促进 肺纤 维化的 发生 ， 故 给予 抗氧 化治疗 ， 对 IPF 有一 定 的治疗 作用 。GSH 是 细胞 内 重要的 抗氧 化剂 ， 能 调节 过氧化 物引 起的 细胞 损伤 ， 抑制 成纤 维 细胞的 增殖 ，IPF 患 者雾 化吸人 GSH 可暂 时提 高病 人肺组 织的 GSH 含量 ，同 时
20、减少 AM 释放 的超氧 阴离 子 ， 对 改善氧 化/抗 氧化 物质 失衡 有一 定 作用 。N- 乙酰 半胱 氨酸 （NAC ） 是一 种还 原剂 ， 能 清除 体内 过 氧化 物 ， 具有 抗氧 化及抑 制TGF- 的 作用 ，NAC 进 入体 内 后脱酰 基成 为 半胱氨 酸， 可以 作为GSH 合成的 前体 ，IPF 患 者口 服 、 静脉 注射NAC 均能 使支 气管肺 泡灌 洗 液和肺 上皮 细胞 衬液 （ELF）中 GSH 明 显增 高 ，FVC 和 弥散功 能的 下降 减慢 ， 另 有报道 ，NAC 与激素及免 疫抑制 剂并用 可提高肺弥 散量3 。SOD 能清除体内 过氧化
21、 物 ，作 为抗氧化剂 用 于肺纤 维化 治疗 。 其他 ， 过氧化 氢酶 可减 轻博 莱霉 素或石 棉粉 尘诱 发的 肺组 织损伤 ， 牛磺 酸 和烟酸等抗 氧化剂 在肺纤 维化动物模 型和 IPF 的 试 验治疗中， 都有抗 纤维化 作用。另具 报 道微量 元素 硒 （Se ） 可 有效 地对抗 自由 基脂 质过 氧化 损伤, 防止 肺细 胞坏 死, 减少脂 质过 氧 化产物, 抑 制胶 原增 生, 从而阻 断或 延缓 肺纤 维化 的发生11 。 6、抗蛋白酶 的治疗 ： 炎症 细胞释放的 蛋白酶 除了直 接损伤肺组 织细胞 外，还 可刺激间 质细胞 的增 殖和 活化 ，使用 蛋白 酶抑
22、制剂 能有 效地 减轻博 莱霉 素诱 发的 肺纤 维化。 7、基因的治 疗： 运 用分子 生物技术 ， 修复或 调节细 胞中有缺陷 的基因 ， 抑制 细胞因子 的基因 表达 ，从 而可 达到 防治纤 维化 的目 的 。 体外 实验中 ， 在 mRNA 水平 利用 反义寡 核苷 酸 封闭 TNF-、TGF- 等细 胞因子高表 达，可 以抑制 肺纤维化。 另据报 道，采 用趋化因子 受 体即CXCR3 基因 敲除 小鼠 可明显 抑制 博莱 霉素 诱发 肺纤维 化的 肺部 炎症12 。 8、 其他 抗纤 维化 药物 ： 甲苯吡 啶酮 （pirfenidone ） 具有 抗纤 维化 及抗 炎作 用，
23、能 抑 制纤维 母细 胞增 殖 、 细胞 外基质 产生 和胶 原合 成 ， 降低 TGF- 和 PDGF 的 转 录，减 少 BALF 中炎性 细胞 的数 量， 使 IPF 患者 肺 功能 （FVC ）得 以 保持或 改善 ， 运 动后 低氧 稍减轻 ，且 除 皮疹和 胃肠 道反 应外 ， 无 严重不 良反 应13。 日本 学者 Azuma A 进行 了甲 苯 吡啶酮 治 疗 IPF 的 期 临床 试验 ， 结果 甲 苯吡啶 酮能 改善 IPF 患者 肺活量 （VC ） 和总 肺活 量 （TLC ） 的恶 化 ， 减少活 动后 脉搏 容积 血氧 饱和度(SpO2) 的 下降 幅度 ， 使 IP
24、F 患者 急性 加重（AE ） 次 数明 显减 轻，但长期疗效尚需进 一步观察14。血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI ） ，卡托普利能 够 抑制成 纤维 细胞 的增 殖 ， 减轻肺 纤维 化 ， 并 且在 成 纤维细 胞生 长因 子刺 激生 长的成 纤维 细胞 中更加 显著15 。 但同 是 ACEI 的Lisinopril 却无 此 作用 ， 推 测卡 托普 利的 抗 纤维化 作用 是 因它有 一个 巯基 的原 因 ， 另 外当 IPF 并发 肺 动脉 高压 和肺心 病 时 卡托 普利 有降 低 肺动 脉高 压 的作用 。 血管 紧张 素 能 刺激成 纤维 细胞 产生 基质 ， 故 血管
25、紧张 素 受体 拮 抗 剂 （如 科氯 沙 坦）可 能能 抑制 肺纤 维化16。 抗凝 剂低 分子 肝素 可使血 中 D-二聚 体 降低 ， 降低 IPF 的 死亡率 ，但 华法 林却 无此 作用17。 国外 应用 活化 的蛋 白 C 抗凝 治 疗 IPF 患 者已获 得成 功 4 18 。 醛 固酮 拮抗 剂螺 内酯可 减轻 肺纤 维化 的程 度， 可能 是通 过阻 止 TGF- l 水平升高 ， 抑 制胶原 生成 而发 挥抗 炎、 抗 纤维 化的 作用19 。 三氧化 二砷 （As 2 O 3 ） 有一 定的抗 炎和 抗肺 纤维化 的作 用 ， 可 诱导 肺 组织中 炎性 细胞 凋亡 ，
26、打 断细胞 因子 网络 的某 一环 节， 从而 减轻 肺 纤维化 的进 一步 发展20 。 其 它尚 有 维A 酸、 反 应 停 （Thalidomide）、 他 汀类 （洛 伐他 汀） 、 蛋白- 酪氨 酸激酶抑 制剂、 羟脯氨酸类 似物 、 钙离子 通 道拮抗 剂 、一氧 化氮合 酶抑制剂 氨基 胍 等均 处于 探索 阶段 。 9、一 般治 疗的 进展 ： 吸氧 戒烟 ： 低 氧血 症可 给予 低流量 氧吸 入 ， 早期 应 用 BiPAP 呼 吸机辅 助通 气 ， 可 改善呼 吸功能 ， 提高 肺活 量 ， 提 高血氧 分压 ， 晚期 有严重 低氧血 症 则 需气 管内插 管 行 有创
27、通气 。 另 外戒烟 至关 重要 ， 有 助于 症状及 肺功 能改 善。 肺 移植 ： 可以 作为 肺纤维 化终 末阶 段 ， 即 蜂 窝肺阶 段的 唯一 有效 的治 疗方法 ， 选择 单肺 移植 ， 可明显 改善 患者 的生活 质量 和生 存率 。 中 药： 姜 黄素 有可 能抑 制TGF- l 从而减 轻 博 莱霉 素诱 导 的大鼠 肺泡 炎和 肺纤维 化21。其他 如 丹参、川 芎嗪、 黄芪、 甘草 甜素、 三七总 甙 、通 脉灵 、银杏 叶- 百路达 等都 有治 疗IPF 的 报道。 参考文献 1 中华 医学 会呼 吸病 学分 会.特 发性 肺 （ 间质 ） 纤 维 化诊断 与治 疗指
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