1、晚期癌症病人的 姑息支持治疗,南通肿瘤医院 谭清和,20世纪80年代WHO建立以”提高癌症患者生活质量“为宗旨的项目课题组，并引入了生活质量（quality of lift，QOL）的概念。肿瘤治疗效果的评价由原来只顾及瘤体大小变化和转移情况转变为肿瘤局部结合身体功能、心理功能、社会功能等综合评价。,抗肿瘤治疗 姑息、支持治疗,抗肿瘤治疗姑息、支持治疗,抗肿瘤治疗姑息、支持治疗,晚期肿瘤病人的治疗，医生要花60%的精力搞姑息、支持治疗，40%的精力搞化疗。,癌性贫血治疗骨转移癌疼痛的治疗晚期癌症的镇痛治疗晚期癌症患者的营养及支持治疗,癌性贫血的治疗,癌性贫血的诊断与评估- 发生率与影响因素-
2、影响患者生活质量- 抵抗临床抗肿瘤治疗- 降低患者生存率癌性贫血的治疗- 治疗选择- EPO治疗临床进展- 癌性贫血临床指南,NCI (Hb g/dl),分级,贫血的定义,0（正常） 1（轻度） 2（中度） 3（重度）4（危及生命）,normal* 10.0 - 11.98.0 - 9.96.5 - 7.9 6.5, 119.5 - 10.98.0 - 9.46.5 - 7.9 6.5,* 14-18 （男）12-16（女）,WHO(Hb g/dl),Hb = hemoglobin WHO, World Health Organization; NCI, National Cancer Ins
3、titute;,Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634.,癌症贫血的主要原因,与疾病有关的贫血肿瘤类型疾病程度和发病病程是否存在感染 与治疗有关的贫血 方案和强度 化疗 放疗 外科干预 既往治疗史,Mercadante S, et al. Cancer Treat Rev. 1999;26:303-311,癌性贫血的原因,贫血,铁代谢异常,骨髓浸润,溶血,营养不良,肾损害,恶性肿瘤 本身,化疗和/或放疗引起的 骨髓抑制,失血,Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 41321 Wood 3:
4、 12130,肿瘤细胞,免疫系统 被激活,贫血,细胞因子(TNF, IL-1a/b, IFN-g),减少 影响 抑制EPO生成 铁代谢 BFU-E CFU-E,TNF,巨噬细胞,吞噬红细胞作用, 异常红细胞生成,贫血诱导的物质,红细胞 寿命缩短,Nowrousian. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S1928,癌性贫血的病理生理,恶性肿瘤患者的贫血发生率,入组的实体瘤患者36%发生贫血 在6个月的研究中66%的患者发生贫血 其中36%的患者接受贫血治疗 开始治疗时的 Hb = 9.6g/dL,入组的血液肿瘤患者53%发生贫血 在6个月的研究中有72% 的患者发生贫
5、血 其中47% 的患者接受贫血治疗 开始治疗时的 Hb = 8.8g/dL,*Hb 12 g/dL,Ludwig H, et al. Proc Am Soc Hematol. 2002:abstr 884.,新的抗癌药物治疗引起的贫血,*NCI, WHO Common Toxicity Criteria, Cancer and Leukemia Group B, or toxicity system not specified Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in all studies Eloxatin prescribing
6、information. Bedford, OH: Sanofi-Synthelabo, Inc.; 2002.,Groopman JE, Itril LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634.,化疗方案引起的贫血,*NCI, WHO, ECOG, GOG, or unspecified toxicity grading systems Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in this study,Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst. 1999;
7、91:1616-1634. Chau I, et al. Br J Cancer. 2001;85:1258-1264. Urakami S, et al. J Urol. 2002;168:2444-2450.,CAF = CTX + ADM + 5-Fu CHOP =CTX + ADM + 5-Fu+ PDN,European Cancer Anaemia Survey (ECAS) 不同肿瘤贫血发生率,淋巴瘤/ 骨髓瘤,胃肠道 肿瘤,乳腺癌,头颈肿瘤,Hb12g/dl,Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-2306
8、,ECAS：不同阶段贫血发生率,癌症残余/复发,癌症新诊断,缓解期,0,10,20,30,40,50,60,全部病人,贫血病人 (%),欧洲15367癌症病人贫血调查 贫血： Hb 12 g/dl 67.0%（至少发生1次贫血）,Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-2306,31%,35%,48.5%,39%,43.5%,贫血病人 (%),放疗,未接受治疗,化疗放疗,化疗,0,10,20,30,40,50,60,70,80,28.7%,50.5%,31.7%,Ludwig et al. European Journal
9、 of Cancer 2004; 40: 2293-2306,欧洲15367癌症病人贫血调查 贫血： Hb 12 g/dl,ECAS：不同治疗手段贫血发生率,化疗引起的贫血,15% 病人接受输血,Coiffier et al. Eur J Cancer 2001; 37: 161723,放疗相关的贫血发生率,癌性贫血的背景知识- 定义- 发生原因- 病理生理学- 发生率与影响因素癌性贫血的不良影响 - 降低生活质量- 降低抗癌治疗的效果- 降低生存率癌性贫血的治疗- 补铁- 输血- 促红细胞生成素,贫血对癌症病人的不良影响,降低癌症病人生活质量降低抗癌治疗效果降低癌症病人生存率,贫血影响癌症病
10、人的脏器功能,中枢神经系统 降低认知功能 情绪低落 心血管系统 心动过速 虚弱 与心肺有关的系统 劳力性呼吸困难 呼吸困难 心脏代偿不全,皮肤 血液灌注减少 苍白 冷 肾功能 肾灌注下降 液体潴留 生殖功能 月经紊乱 性欲减退 阳痿 免疫系统 免疫缺乏,Ludwig 28 (Suppl 8): 714,贫血,认知功能减退,情绪低落,乏力,性功能障碍,注意力下降,活动能力减退,1.Ludwig et al. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 714. 3.Curt et al. Oncologist 2000; 5: 353360. 2.Portenoy et al
11、. Oncologist 1999; 4: 110. 4.Stone et al. Ann Oncol 2000; 11: 561567.,贫血降低生活质量,眩晕,早期纠正贫血明显改善生活质量,QoL (LASA, mm),Hb (g/dl),6.7 mm,3.7 mm,Crawford et al. Cancer 2002; 95: 88895,Hb 1112.9 g/dl (男)1111.9 g/dl (女),Becker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 45966,Hb 13 g/dl (男)12 g/dl (女),Hb 11
12、g/dl,5,15,13,133例头颈癌,贫血加剧肿瘤组织乏氧,肿瘤乏氧影响化疗疗效,Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004,乏氧区血液供应差，抗癌药物到达乏氧区受影响； 乏氧区细胞增殖减慢，化疗敏感性下降； 乏氧本身对肿瘤细胞的选择作用，对p53诱导细胞凋亡不敏感的细胞增多； 有些化疗药物作用模拟放疗作用； 乏氧使多个耐药基因上调。,放疗照射剂量：乏氧较富氧增加23倍,Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004,肿瘤乏氧影响放疗疗效（头颈癌）,预后差,贫血,选择压力 凋亡潜力下降,化疗- 和 放疗-治疗抵抗,基因 不稳定,基因
13、异源性,肿瘤乏氧,加速肿瘤进展 增加远距离转移,Hckel Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 3641.,癌性贫血影响预后,Caro et al. Cancer 2001; 91: 221421,贫血增加死亡危险,月,Hckel 28 (Suppl 8): 3641,52%的患者PO2 10 mmHg 其中68%的患者PO25mmHg,贫血降低生存率（头颈癌）,贫血降低生存率（宫颈癌）,贫血降低肺癌病人生存率,*Hb 12 g/dl (男女岁)Hb 11 g/dl (女 50 岁),Moullet et al. Ann Oncol 1998; 9: 110915,
14、年,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,14,无贫血组,贫血组*,p0.0001,生存率 (%),回顾性研究非霍奇金氏淋巴瘤患者,16,贫血降低生存率,低 Hb,100,0,0,20,40,60,80,7,1,2,3,4,5,随机年,生存率 (%),高 Hb,6,37%,22%,51%,36%,5年生存率: p=0.0016,前瞻、随机研究451位晚期头颈癌患者,Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 106975,贫血降低生存率,High Hb: 14.5 g/dl (men), 13 g/dl (w
15、omen) Low Hb: 14.5 g/dl (men), 13 g/dl (women),小 结,贫血在癌症患者中很普遍，但认识不够，而且治疗不够癌症本身及癌症治疗均可导致贫血贫血与癌症患者的生存下降有关贫血降低癌症治疗疗效和患者的生活质量治疗贫血可减少输血率，提高生活质量，提高生存率,癌性贫血的治疗选择,输血（红细胞）应用重组人红细胞生成素（rhuEPO）补充铁和/或维生素,European Cancer Anaemia Survey (ECAS) Treatment of Anaemia,ECAS data *With or without iron *With or without
16、iron or transfusions,No treatment 61.1%,Iron alone 6.5%,Epoetin* 17.4%,Transfusion* 14.9%,Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:2293306,优势- 用于急救和症状严重贫血问题- 维持时间短,Hb值波动- 血源短缺，供需矛盾- 免疫抑制- 输血反应- 输血感染,输 血,1. Brittenham et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001: 42232 2. Goodnough. Curr Opin Hemat
17、ol 2001; 8: 40510,EPO 治疗,优势 - 治疗轻度中度贫血1,2 - 治疗符合正常生理4 - 持续平稳地提高Hb值3 - 通过维持较高的Hb目标值改善生活质量 - 良好的耐受性4 - 较输血更方便 - 促进红细胞生成 不足- 只有大约2/3的病人有效4- 说明书用药剂量升Hb慢，约4周,1. Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 12130 3. Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 16939 2. Rizzo et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4083107 4. Semin On
18、col Vol 25(suppl 7):2, 1998,成熟红细胞,BFU-E,CFU-E,EPO,EPO 促进红细胞生成,Macrophage,+EPO,-EPO,EPO 防止红系祖细胞凋亡,CFU-E,红细胞,GATA-1,EPO 治疗癌性贫血的作用机制,加速骨髓红系造血的恢复补充内源性EPO绝对或相对不足,Glaspy等将美国的两个大宗的临床研究汇总并根据病人的化疗方案不同进行分析： 病例数：4712例，其中可评价病例=4298例 病人分组： 含铂类化疗方案组：1601例 非铂类化疗方案组：2697例 End-point: EPO对Hb的影响 Hb的变化对病人QOL的影响,Oncolog
19、ist Vol 7:126, 2002,EPO治疗癌性贫血： 10000IU/次 TIW,起始剂量：150IU/kg或10000IU/次 给药方法：皮下注射 给药间歇：3次/周 剂量调整：如用药4周反应不明显(即Hb升高1g/dL 或无输血需求降低)，则调整剂量为 300IU/kg 或10000IU/次,3次/周； 治疗周期：6-8 周,EPO治疗癌性贫血10000IU/次每周三次,Oncologist Vol 7:126, 2002,肿瘤病人贫血的治疗,Oncologist Vol 7:126, 2002,Littlewood 等报道：欧洲13个国家73个肿瘤中心参加的大型III期临床研究。
20、,JCO Vol 19:2865, 2001,375例恶性肿瘤病人 A.Hb1.5g,随机分组（2:1),EPO组：251例 EPO150-300 IU/Kg 每周3次 共用12-24周,安慰剂组：124例 用法同上,EPO治疗癌性贫血： 10000IU/次 TIW,EPO治疗癌性贫血： 10000IU/次 TIW,JCO Vol 19:2865, 2001,EPO治疗癌性贫血： 10000IU/次 TIW,JCO Vol 19:2865, 2001,Janice等报道：由美国600个社区诊所进行的化疗+EPO的临床研究。 病例数：3012例 EPO的用法： 4万U/次， 每周一次。 如果Hb
21、1g/dL，6万U/次，每周一次。 连用4个月。 End-point：EPO 每周一次的疗效,JCO Vol 19:2875, 2001,EPO治疗癌性贫血： 40000IU/次 QW,EPO治疗癌性贫血： 40000IU/次 QW,JCO Vol 19:2875, 2001,EPO新剂量方案: 6万IU QW高起始剂量 维持剂量,研究概述： 非髓性恶性肿瘤贫血(Hb 11 g/dL) 平均基线 Hb = 10.1 g/dL N = 20 起始剂量 = 60,000 Units SC QW 用药8周后，与基线相比Hb 2 g/dL 进入维持阶段 维持剂量 = 120,000 Units SC
22、Q3W 治疗持续时间 24 weeks,Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.,*For patients who did not receive transfusions Week 4 and Week 8 values represent mean Hb during initial once-weekly dosing phase By Week 12, 10 patients had commenced Q3W maintenance dosing Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL; QW
23、epoetin alfa was reduced to 40,000 Units in 7 patients; Q3W epoetin alfa was reduced to 100,000 Units in 2 patients,Mean Hb 1.0 1.1 at Wk 4 and 2.9 1.9 g/dL at Wk 8,Mean Hb (g/dL),EPO新剂量方案: 60,000IU QW高起始剂量 维持剂量,Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.,EPO新剂量方案: 60,000IU QW高起始剂量 维持剂量,Patton J, et
24、al. Oncologist. 2004;9:90-96.,Q3W Dosing Maintained Mean Hb Levels,Baseline = Hb at entry into maintenance phase *n = number of patients with an Hb value recorded for a given week; this may not be the same as the number of patients still on study or the number of patients receiving study drug that w
25、eek; Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL,Mean Hb (g/dL),12.8,13.3,12.6,13.1,13.3,Weeks of Maintenance Therapy,终末期癌症病人(“Home Care” Patient)： Italy输血适应证：Hb7.5g/dl 病例数：28例（PS 3-4, Hb9.6g/dl) 用药方法：100,000IU/8天 20000IU D1-2, 10000IU D3-8 End-point: EPO对Hb的影响 Hb的变化对病人QOL的影响,ASCO 2003 Ab 3160,EPO新剂量方
26、案： 8天 100,000IU,Pappalardo研究,Hb改变： Hb 增加0.5-6.2g/dl 全组平均Hb增加2.4g/dl 输血的需求：仅1例（共28例）病人需要输血 生活质量：功能状态有改善,ASCO 2003 Ab 3160,Pappalardo研究,EPO新剂量方案： 8天 100,000IU,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,E, Cortesi研究：意大利冲击疗法,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,目的：对中或重度贫血诱导剂量的有效性和安全性。 方法和结果：开放、非随机、历史对照研究。* Hb9
27、g/dl，#Hb2g/dl。病人均能很好耐受。 结论：40000IU 5次反应率高于标准剂量。,E, Cortesi研究：意大利冲击疗法,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,E, Cortesi研究：意大利冲击疗法,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO治疗肿瘤病人的贫血,J NCI Vol 93:1204, 2001,J.Seidenfeld等报道的EPO治疗癌性贫血的Meta分析： 回顾了从1985-1998年进行的使用与不用EPO比较的22个随机对照临床研究。 病例数：1927例 目的：比较EPO的使用
28、对输血的影响,EPO与肿瘤病人输血的关系,J NCI Vol 93:1204, 2001,EPO治疗肿瘤病人的贫血,J NCI Vol 97:489,2005,Bohlius等报道的EPO治疗癌性贫血的Meta分析： 回顾了从1985-2001年进行的使用与不用EPO比较的27个随机对照临床研究。 病例数：3287例 EPO的使用： 减少输血的需求，HR= 0.67, (95% CI =0.62 to 0.73) 对Hb10g/dL的病人，Hb改善明显，HR =3.60。 使用EPO能改善病人的生存，HR=0.84。,EPO治疗肿瘤病人的贫血,ASH 2005 Ab751,2005年ASH会议
29、上，Bohlius等更新了EPO治疗癌性贫血的Meta分析的结果： 回顾了从1985-2005年进行的使用与不用EPO（或Darb-EPO）比较的57个随机对照临床研究。 病例数：9353例 EPO的使用： 减少输血的需求 对Hb12g/dL的病人，Hb改善明显,JCO Vol 22:1301, 2004,EPO与补铁,JCO Vol 22:1301, 2004,EPO与补铁,最高达到Hb水平 风险指数 95% CI p-值 Hb 11 vs 11 g/dl 0.79 0.41-1.50 0.46 Hb 12 vs 12 g/dl 0.86 0.48-1.56 0.63 Hb 13 vs 13
30、 g/dl 0.98 0.54-1.75 0.94,文献报道：有注射部位疼痛，皮疹,高血压、静脉血栓发生。 2005年ECCO会议Aapro等报道了1413例病人（800例治疗组，613例对照组）血栓发生率的分析结果：,EPO 的 安 全 性,Drug Saf 1998 Oct; 19(4) : 269-82, ECCO 2005,Ab 1340,ASCO/ASH使用EPO原则,适应征： 化疗引起的贫血，Hb10g，建议使用EPO(II/B) Hb在10-12g范围的病人是否使用EPO根据临床决定(II/C) 对低危的MDS伴有贫血者可考虑使用EPO(II/B) 对多发性骨髓瘤、NHL、CML
31、伴有贫血应先采用化疗或皮质激素，如贫血不能改善，则推荐使用EPO(IV/C) 对多发性骨髓瘤、NHL、CML伴有贫血如果不采用化疗时，不推荐使用EPO(II/B),JCO Vol 20:4083, 2002,ASCO/ASH使用EPO原则,EPO剂量及用法： 常规用法(II/B)： 150U/Kg/次，皮下注射，每周3次，最少4周。 疗效不佳者可增加到300U/Kg/次，每周3次，4-8周每周用法(II/B)： 4万U/次，每周1次 疗效不佳者可增加剂量,JCO Vol 20:4083, 2002,NCCN癌性贫血EPO使用原则,1）Hb 11 g/dL，筛查和评估: 2）治疗- 输血：根据症
32、状和输血指征输血- EPO治疗：Hb 10 g/dL，强烈推荐EPO治疗Hb 10-11 g/dL，根据症状建议EPO治疗 3）补铁：根据临床需要确定是否补铁 - 铁蛋白100，转铁蛋白饱和度20%,Anemia. v.1.2006. Available at: www.nccn.org.,说明书使用剂量 Epoetin alfa 10,000 Units TIW SC,普遍使用的剂量 Epoetin alfa 40,000 U QW SC,临床正在进行的新剂量方案 Epoetin alfa 60,000 U SC 起始剂量，然后 120,000 U Q3W SC 维持,增加 epoetin
33、alfa到 20,000 U TIW SC,增加 epoetin alfa到 60,000 U QW SC,如果 Hb 在2周内 增加超过 1g/dL, 剂量必须降低25%。如果Hb 超过12g/dL, 停止治疗；Hb下降至 12 g/dL以下，较先 前剂量降低25重新 开始治疗。,起始剂量,无反应的调整剂量,有反应的调整剂量,Anemia. v.1.2006. Available at: www.nccn.org.,NCCN癌性贫血EPO使用原则,肿瘤病人贫血的治疗,标准治疗： 10000IU/次/QOD 皮下注射 连续 4-8周 40000IU/次/周 皮下注射 连续 4-8周 EPO治疗
34、贫血的新进展：值得进一步研究 大剂量用法 补充铁剂 EPO预防贫血的研究,骨转移癌疼痛的治疗,骨转移常见有很多恶性肿瘤，晚期癌症中有30%40%发生骨转移，目前的治疗方法有：1、骨转移的手术治疗2、骨转移的放射治疗3、三阶梯镇痛治疗4、放射性核素治疗5、双膦酸盐的应用,恶性肿瘤骨转移,恶性肿瘤骨转移是临床常见的表现 多发性骨髓瘤 75-95% 乳腺癌 70% 前列腺癌 70% 甲状腺癌 60% 膀胱癌 40% 肺癌 30%-40%,正常骨骼代谢平衡,正常骨骼的代谢平衡,正常骨骼的代谢平衡,骨细胞生理学,破骨细胞前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨盐,消化的有机质,H+,蛋白水解酶,成骨细胞,占
35、据吸收空洞,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,钙盐沉积,溶 骨,成 骨,动态平衡,RANKRANKL,OPG,H+,骨转移类型,溶骨性：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移 成骨性：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础,成骨性骨转移也存在骨吸收的增加 混合性,1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Colema
36、n RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.,发病率1,骨转移 发生率2,中位生 存期2-4,多发性骨髓瘤,144,70 - 95,6 - 54,肾癌,480,20 - 25,12,恶黑,533,14 - 45,6,膀胱癌,1,000,40,6 - 9,甲状腺,475,60,48,肺癌,1,394,30 - 40,6 - 7,乳腺癌,3,860,65 - 75,19 - 25,前列腺癌,1,555,65 - 75,12 - 53,溶骨性病灶,成骨性病灶,骨转移类型,恶性肿瘤骨转移
37、常见症状,剧烈骨痛 病理性骨折 活动严重受限 脊髓压迫 高钙血症,双膦酸盐的基本结构及分类,第一代双膦酸盐类:R2侧链为直链烃 第二代双膦酸盐类:R2侧链中含氨基 第三代双膦酸盐类:R2侧链的氨基甲基化或为含氮杂环,双 膦 酸 盐 分 类(二),帕米磷酸,伊班磷酸,唑来磷酸抑制GTP结合蛋白转录后的修饰,氯磷酸二钠细胞内代谢形成ATP 类似物累积,氨基双磷酸盐,焦磷酸盐,破骨细胞活性降低,双膦酸盐的作用机理,抑制破骨细胞活性 破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏,影响其功能及活动能力 诱导破骨细胞凋亡 抑制破骨细胞的成熟分化 抑制成骨细胞传递信号,活化破骨细胞 与骨基质特异性结合,阻止破骨细
38、胞与骨质接触,双膦酸盐的作用机理,干扰体液因子的释放 抑制TGF-、 IL-6等因子的产生及释放,打破恶性循环 活化 T细胞及促进其增殖 直接或间接抗肿瘤 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵 抑制肿瘤血管生成 与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应,骨转移治疗的评价指标,skeletal-related events (SREs,骨相关事件)的定义： 因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而进行放射治疗 病理性骨折 脊髓压迫 骨骼手术治疗 高钙血症,双膦酸盐类的临床作用,缓解骨痛 控制及减少骨相关事件(skeletal-related events , SREs) 延长SREs出现的时间 预防骨
39、转移 预防和治疗肿瘤治疗相关性骨丢失（cancer treatment-induced bone loss, CTIBL）,缓解骨转移性疼痛,51个RCT,9000例患者12个包含各种骨转移癌10个为多发性骨髓瘤18个为乳腺癌骨转移3个为乳腺癌及多发性骨髓瘤8个为前列腺癌,入选研究的观察病种,发表时间：1980年2002年 药物：氯膦酸二钠（25）帕米膦酸钠（20）唑来膦酸（3）依班膦酸钠（2）,入选研究的发表时间及研究药物,使用双膦酸盐后疼痛缓解比例,4周(n/N) 12周(n/N) 治疗组 对照组 P 治疗组 对照组 P,氯膦酸二钠 100 /410 85/ 426 0.14 59/174
40、 35/165 0.01 帕米膦酸钠 5/25 1/ 27 0.10 54/143 38/152 0.02 总计 114/478 88/488 0.08 113/317 73/317 .0009,双膦酸盐对不同肿瘤骨转移的作用,治疗组 对照组 HR P值 (n/N) (n/N)乳腺癌 56 / 148 38 /157 1.88 0.01 MM 78/341 73/352 2.57 0.01 前列腺癌 28/107 14/82 1.14 0.5 其他 31/58 4/44 8.20 0.0003 总计 193/654 131/635 1.87 0.004,结 论,双膦酸盐类可有效缓解骨转移癌疼痛
41、，其止痛的疗效在治疗后的第12周明显 不同双膦酸盐之间的止痛作用无明显差异 双膦酸盐类对乳腺癌、MM 等以溶骨性破坏为主的肿瘤止痛作用良好 双膦酸盐类对成骨性破坏为主的前列腺癌骨转移疼痛有一定疗效，但无统计学意义,双膦酸盐类预防和延缓SREs发生,荟萃分析入选标准,2002前发表的关于双膦酸盐治疗骨转移癌的随机、对照临床研究（RCT） 包括实体瘤骨转移、多发性骨髓瘤 观察指标至少有一项为SRE的观察 双膦酸盐持续治疗至少6个月 双膦酸盐用法、用量及品种不限,Ross,et al. BMJ 2003;327;469,双膦酸盐减少SREs发生,SREs发生率 HR P值 治疗组 对照组,脊柱骨折
42、265/1870 311/1385 0.69 0.05 非锥体骨折 298/2088 353/1605 0.65 0.05 混合骨折 366/1640 386/1127 0.65 0.05 放疗 489/1824 484/1333 0.67 0.05 高钙血症 129/2207 191/1707 0.54 0.05外科手术 70/1526 77/1047 0.70 0.086 脊髓压迫 59/1553 46/1075 0.71 0.113,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,双膦酸盐减少SREs发生风险,非脊柱骨折危险减少35% 脊柱骨折危险减少31% 放疗需要减少33%
43、高钙血症风险减少46%骨转移部位的手术需要无明显减少 脊髓压迫风险无明显减少,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,双膦酸盐类推迟SREs出现,4项使用帕米磷酸钠静脉滴注、2项使用唑来膦酸及2项口服氯屈膦酸二钠的研究提示SRE较安慰剂明显延长 2项口服氯膦酸二钠的研究结果未能提示SRE明显延长,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,不同病种SREs的减少情况,乳腺癌：骨折、高钙血症的风险明显减少，减少外科手术及放疗需要明显降低，但脊髓压迫的风险减少不显著 前列腺癌：减少骨折风险 多发性骨髓瘤：减少骨折风险，但高钙血症发生的风险无明显减少 其他病种：研究较少,
44、Ross,et al.2003;327;469 BMJ,不同双膦酸盐对SREs的作用,静脉滴注帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有 SRE均有显著疗效 唑来膦酸：优于帕米膦酸钠 口服氯膦酸二钠：对照研究较少，仅显示减少骨折的益处,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,不同类型的双膦酸盐,通用名 商品名 相对强度 目前状况Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO)Clodronate Bonefos 10 FDA-HC(氯屈膦酸钠) 已完成III期临床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA
45、-B&MM(IV)(帕米膦酸钠) FDA-HC(IV)Alendronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿伦膦酸钠),通用名 商品名 相对强度 目前状况Ibandronate Bondronat 10000 FDA-HC&B.MM(伊班膦酸钠) Zoledronate Zometa 100000 FDA-HC&SRE(唑来膦酸钠),回顾性分析95篇文献结论,在6个月以上的研究中，与安慰剂比较，双膦酸盐： 显著降低了骨折、放疗需求率和高血钙的发生率 但对整形手术的需求或脊髓压缩性骨折的发生率没有降低，但有证据提示，在长于一年的研究中，双膦酸盐也可以降低整形手术的需求 使用BP
46、s 6个月，没有见到骨相关事件的益处 BPs显著延长了首次发生骨骼相关事件的时间 提示在发现有骨转移后，治疗应当越早越好,目的 在已发生溶骨型骨转移的实体肿瘤（除乳腺癌，多发性骨髓瘤、前列腺癌之外）患者中，评价唑来膦酸 4 mg 联合抗肿瘤治疗预防 SRE 的疗效 主要疗效终点 发生至少一次SRE的患者比例，SRE定义为： 病理性骨折 脊髓压迫 骨放疗 骨手术,唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的III 期临床研究 011研究1,病例数 257 250 ITT数 257 (100%) 250 (100%),ZOMETA 4 mg,安慰剂组,III期临床研究 011 入组病人,各类 SREs,Percent of patients,29,16,4,3,0,34,22,5,4,4,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Radiation to,bone,Fractures,Surgery to,
