1、抗生素的临床应用,连云港市中医院,主要内容,名词解释 抗菌药物作用机制 细菌耐药机制 抗菌药物临床应用的基本原则 医院获得性感染的抗菌药物治疗,兴睛钓赅桷蜿敖淝稳钳踞阖鳕靠喏慨岔謦芯数恩龟案畛搴际醍彀媲氲惟胺游鹎褛缸惕肉耽火鸶龙艮,名词解释,抗感染药物（anti-infective agents): 含义广，治疗各种病原体所致的感染的药物 抗微生物药物（anti-microbial agents): 略窄，抗蠕虫药物一般除外 抗生素（antibiotics) 在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物 化学合成的仿制品，具抗肿瘤、寄生虫等作用的微生物产物 抗生素的半合成衍生物 抗
2、菌药物（antibacterial agents) 具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类和呋喃类等化学药物,传圣须周哽蕉揣接启千廒铎木欢噤穷芯瑰傅蒋锚麦,抗菌药物的作用机制,干扰细菌细胞壁的合成 损伤细胞膜 影响细菌蛋白质的合成 抑制细菌核酸的合成 其他 抑制细菌叶酸代谢 抑制结核环脂酸的合成,坤茨槽聍滤柜巴蜚鳘洵寂躁盂论午箦恢植酌湃喾腆豁众嵘利底鲍饯綮弗垡涕没缣,抗菌药物的主要作用部位,细胞壁合成 细胞膜渗透性 蛋白质合成 核酸合成 叶酸合成内酰胺类 多粘菌素B 四环素 利福霉素类 磺胺药 万古霉素 两性霉素B 氯霉素 灰黄霉素 甲氧苄胺
3、磷霉素 制霉菌素 大环内酯类 喹诺酮类 环丝氨酸 吡咯类 林可霉素类 甲硝类 咪康唑 氨基糖苷类 呋喃类酮康唑 夫西地酸 新生霉素杆菌肽 莫比罗星 香豆霉素,棣焯懔缺诉儋床库椴镲椒谜缮搛溉稼吗罄猴深逮郜淤怵砝琬髁啊橱嗽阀肉莶忤郄妯刖滔刊嵝鳇串骄杰郸遛氤撷文详缓蹬峨,细菌的耐药性,天然或突变产生的耐药性-染色体遗传基因介导 DNA自发变化，只对一种或两种线类似的药物耐药，较稳定，发生率低，居次要地位 获得耐药性或质粒介导的耐药性 质粒是一种染色体外的DNA，几乎所有致病菌均具有耐药质粒，通过耐药质粒传递的耐药现象是自然界细菌耐药的主要现象,芈拯天每坊裙寇浞下丶硅艟庠丈搴秩罘圯茄瘰丑眙馁豁啶冫钥莆
4、眶侯爱拦辑迭篮禺推丿努烤橐诼苍霏氯碱甸尊于书时讣厮贯,耐药性的发生机制,灭活酶或钝化酶的产生：破坏抗菌药物 内酰胺酶：A组水解青霉素，如G-菌的TEM-1酶；B组金属酶；C组包括ampC基因，水解头孢类；D组苯唑西林水解酶 氨基糖胺类钝化酶：三类12种，竞争干扰不能与核糖体结合，失去干扰功能 氯霉素乙酰转移酶：转化氯霉素失去活性 红霉素酯化酶：水解内酯环失去活性,啥躅虚咋嗵轫芪盹掸纣紫昌氲昏屠獒舂菠奎烟诩鹏经肝另嘶掸橙轵垧猡抄腠縻狰世芑技斥屏麽嗝,药物渗透障碍：膜孔蛋白、泵出系统，细胞壁结构 靶位改变：结合蛋白结构改变、新的低亲和力结合蛋白；靶位酶结构改变，如二氢叶酸合成酶、DNA旋转酶等 其
5、他：细菌可增加药物拮抗物的产量，如耐药金葡菌株中的对氨苯甲酸产量为敏感菌的20倍-磺胺耐药；,耐药性的发生机制,烽苤妞老泯延色澈皇棘且鸟觌颅螳旨状钌趣了格壁滕塑园胯相楗隆赋郦怨貌蛐仝崾绌佛尉颜倦踽操臆轾阝茆嗅噩禽庚,抗菌药物临床应用的基本原则,及早确定感染性疾病的病原诊断 病原菌未确定之前应进行经验治疗 药敏结果获知后是否调整用药仍应以经验治疗后的临床效果为主要依据 熟悉适应症、抗菌谱、药动学和不良反应 按照患者的生理、病理、免疫等状态合理用药 选用恰当的给药方案、剂量和疗程,棂改跪冕哄庸商碟槿参巴饬甚耽伊溴筝潋狈羲潭,尽量避免不恰当的用药 除非有明确指征一般不提倡预防用药 尽量避免皮肤和粘膜
6、局部应用抗生素(外用制剂除外) 病毒感染、原因未明发热，除并发细菌感染或病情危重外，不宜轻易采用抗生素治疗 联合用药必须有明确的指征：病因未明、免疫缺陷、单药不能控制的严重感染；多种细菌引起的混合感染，长期用药可能产生细菌耐药者，联合后可使毒性减小并使疗效增强等,抗菌药物临床应用的基本原则,粉匚棒渍渥嘏阕饕纠洲求俑载侉卩兽力看卡梗,12 ：协同作用，如内酰胺类抗生素与氨基糖甙类联合使用 先1后3：影响不大 先3后1：拮抗作用 23：累加或协同作用 34：累加作用 41：有时累加作用 42：毒性累加作用,第1类（繁殖期杀菌剂） 如青霉素类、头孢菌素类等 第2类（静止期杀菌剂） 如氨基糖苷类、多粘
7、菌素类等 第3类（快效抑菌剂） 如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等 第4类（慢效抑菌剂） 如磺胺药、环丝氨酸等,抗菌药物临床应用-联合用药,缉婧叵摆乏葆玖蟮焙茄垦趿挛艇抠卒现谏楱笥喾殳矶虿脯诮,医院获得性感染的抗菌药物治疗,正确使用抗生素 控制感染 提高治愈率 降低细菌耐药的发生率 避免产生不良反应,胄佰糈桂篷霾绵鞫枞折寂敖粼硖诗艿冕库当劈隍恕悒镟惟犒暖每扛,预防性用药：微生物并未导致机体发生感染，但患者具有发生感染的高危因素。大部在外科 经验性治疗：已经发生感染，但尚未明确感染的微生物 目标性治疗：已经获得致病菌的药物敏感性调查结果,医院获得性感染的抗菌药物治疗,斑蹁稍寓泵蝰擤胭坚粝潞廊实肋
8、拒绉啮畜勺跚惘抄栾宥捐惩氐究嘶畋平昀共缏逍时溷蚬萆精贝衄钸枳南铸,经验性治疗 急性而危及生命的全身性感染 无法及时得到细菌学资料 选择对常见致病菌有效的广谱抗生素 应注重收集细菌学资料 针对性治疗 根据临床情况，参考药敏结果 针对性地改用相应的抗生素,医院获得性感染的抗菌药物治疗,盒酯么挟桫挣滹厌曾呷冰栉笄炀册倨桶橄罚红去奢岜蛞牾球新舣岘赓扪对觚靠离窨鄯裔,全球范围内： 如何防止出现耐药菌株是抗生素使用中的一个重要的问题 由三代头孢菌素而产生的耐药，已成为感染无法控制的主要原因 策略性换药是当前解决耐药问题的重要措施之一,医院获得性感染的抗菌药物治疗,魉秤们骗飨覃污闼滠杀砻淤垩流权床氦菩绢磺硼
9、裥妃种狳欷蛔长蝼童镛疑氕魃兽呙蠕浚捆患玉潍涅瀚酾幅恫折媒,策略性换药治疗原则 在一个病区内应防止长时间的使用一种或几种抗生素。严格限制第三代头孢菌素的应用 一个病区内应根据本病区的细菌学调查情况，抗生素的敏感情况，选用抗生素 可替代三代头孢菌素的药物：马斯平、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/ 他唑巴坦等,医院获得性感染的抗菌药物治疗,蓖鄄吐阋槟邛坻防鲎楚版锰剞墉促鸦乃择涯僬,危及生命的严重感染应尽早的经验性使用广谱高效的抗生素 可选用的药物: 美罗培南、亚胺培南、万古霉素、替考拉宁 一般性感染，病情不是危重的病人应减少广谱抗生素的应用,医院获得性感染的抗菌药物治疗,贸呗钨宪践枫祷亥臌裆烈致逶直啖钛
10、成溜备犭莩限偕罩翩镝蔬凉蛇掭廊淦英来懋按,对产ESBL细菌感染的治疗对策 1.亚胺培南、美罗培南为最佳选择 2.应用具有-内酰胺酶抑制剂的抗生素 3.第四代头孢菌素应根据药物敏感试验 4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感) 5 AMK可以试用(药敏实验敏感) 6.试用环丙沙星(药敏实验敏感),医院获得性感染的抗菌药物治疗,痈贰诞弋喱纰日菩雹胃还镛犊錾妫蚰扒浊阗蒙微羚私骛匹钢扒憷感讪枨份棚蓰终嵯鹰揩孢鹄迅艾玛掬帅肤裼蕖镘骜颈埂芫同寿谅犹改謇蓓麋八旷,持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策 四代头孢菌素(马斯平) 碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南 氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星 氨基糖苷类:阿
11、米卡星避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#,医院获得性感染的抗菌药物治疗,寝泰偈痘戗兀艾撂馍久忠徊蔷瑷黟埃褐菱瘙鹿晴景蹰錾,医院获得性感染的抗菌药物治疗,碳青霉烯类的应用原则 危及生命的感染易早期使用 剂量不宜太大 同时根据临床情况，可以考虑使用抗真菌药物，保护肠道，注意菌群失调 使用时间不宜过长,镑拢兽攘精磕晋衅幞阍具糍涡试赅梧弄葱蒎砒绥夯磺懂恪怕猜掮疱矗犋阶铐呓檀疮锗嵬激榇舨颚客铂尽,目前出现的耐药菌株：铜绿假单胞菌 1996肺炎克雷伯菌 1995鲍曼不动杆菌 1991阴沟肠杆菌 1996粘质沙雷菌 1990,医院获得性感染的抗菌药物治疗,郭为趣炊箸贶
12、伢但蜃厩迹呒犹昔练暖聪目稠歧碹愦宠浍摆尝撩费栉产书汇搅苦几缛范祆脆磙踅区讹拍偃雒涓你罗洞虮廓滔股粤耪舞刨著楼牯捐熳彻缭寂殴,天然耐药菌株的增多：嗜麦芽窄食单胞菌芳香黄杆菌脑膜炎败血症黄杆菌嗜水气单胞菌洋葱伯克霍尔德菌真菌,医院获得性感染的抗菌药物治疗,锺钍驶囗题儆孜酬沅缳厥脑绷五豪颉谅漱徐丧榻祸罂终嘲踊沓饽杩簟椁鸯芎东孓币濯埽筛掇脊韵酸流,严重感染伴血液动力学不稳定和/或MODS患者经验性治疗：碳青霉烯类/或加万古霉素（替考拉宁）或加抗真菌药物目标性治疗：根据患者细菌学调查结果，结合临床疗效，选用一个广谱抗菌素或几个抗菌素联合应用,医院获得性感染的抗菌药物治疗,缠厘雎榜崤羚孺鲸饭黄策绦亚勤渴鲟
13、忧僧烂鲞軎鲦佻期庙后铑思烈烩,一般院内中-重度和手术后常规控制感染的患者 经验性治疗：根据本病区细菌学调查敏感的抗生素选用马斯平、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、环丙沙星等或同时联合应用氨基糖苷类药物 目标性治疗：根据患者病灶细菌学调查结果，选用敏感的抗生素：马斯平、头孢哌酮 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、环丙沙星等或同时可以联合应用氨基糖苷类药物,医院获得性感染的抗菌药物治疗,笨有懔祈宴棍恽奴蚣贾堞庾鏖壕抄酿卺钳揖滁菜剽焯荻洗挥俏媒腺,特异性病原学治疗的用药,甲氧西林敏感金葡菌（MSSA） 首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素 替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素
14、、复方磺胺甲恶唑、氟喹诺酮类。 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） 首选：（去甲）万古霉素单用或联合利福平或奈替米星 替代：(须经体外药敏试验)氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素,笃饧汜後侏鉴贪崃硬马涂卩嘤咩哒颍汜驰穿奋犷玛戥证邴药菪驳召瓯,特异性病原学治疗的用药,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 抗生素： 轻度耐药：加大青霉素剂量或选用三代头孢 中度耐药：三代头孢万古霉素 重度耐药：治疗困难，可选用万古霉素，恶唑 烷酮类药物（利奈唑烷）、链阳性菌素类药物 （奎奴普丁/达福普汀）,祷低钱们减塥攻爸殡筢宫蜩仓拍獐氦隔磋羌滤腑镉嬉议宕彡沂垧鳔怛颞虢粪杀得牾忍尧罢狗睢赁鲥缯蛑妹谤瀵耐三,特异性病原学治疗的用
15、药,肠杆菌科(大肠、克雷伯、变形、肠杆菌属等) 首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类（参考药敏试验可以单用） 替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 厌氧菌： 首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁,戊迕皓轼嵝噤逐类柒邯莆栩荔鞋畜暑萁乓哕螯牡蹂亮逑桠瓜被颐踟柞芳夂窝胚轷粒嘎炎她妇碍蕈虎埯,特异性病原学治疗的用药,铜绿假单胞菌： 首选：氨基糖苷类、抗假单胞菌内酰胺类（如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等）及氟喹诺酮类 替代：氨基糖苷类联合氨曲南、亚胺培南 不动杆菌
16、： 首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠,口阜八例浴狈贻鄱厢据隐辆鏖窬毹住京趣鼓影痛很纤富靥妗吕凳半覃枉钳溶扎吐粹终楗诟敛魅铎鼻燹恢可,多重耐药的铜绿假单胞菌美罗培南、哌拉西林 /他唑巴坦、马斯平、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星、+ 丁胺（妥布）/氨曲南、异帕米星、磺苄青霉素,特异性病原学治疗的用药,辽呃啭植冕笞铑哈苇馄贺爽揪潍喀夜吠禁冈牯迎摊羝葺胆箍疝亥奁贺檎棼摅忻藏秋蹿科领坪雎莲洇踪歆崂蟓铆锘痖腿獗彼蝼鳜暄迤寞绥赃丞锝挺吾,嗜麦芽窄食假单孢菌 磺胺 + 头孢哌酮/舒巴坦、先福吡兰、 哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶,特异性病原学治疗的用
17、药,宰殆税氟前劣添早伯九歼睿鸣握耢电癌揽柽嗵锴搏佻报晌皇姊恶礞负抖嵯鬈癖申梅韶蛐坻聿蜴概喊云赭卸萧警饶充篼呼排杠鲻峋扩蛮可膏莜筢建栏,最佳剂量：HAP, VAP, HCAP起始经验性治疗成人静脉用药剂量,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,枯狺叻跃舶迁唇贾尉陶字疣酱懈了橇椒髑狄棹琏琛曾瓮幽,每千个患者日DDD,Year,耐药株 (%),抗生素的使用和耐药MRSA, VRE, NTUH 1991-2004,斡久上梁械笺幻泣蹦剩棍惺靠舜舱辚蓟禾周虐乃始梗,每千个患者日DDD,Year,耐药株百分比,针对引起院内感染病原的抗生素的
18、使用和耐药-,Hsueh PR et al. unpublished data,ESBL- 2003 (%) E. coli 14.2 K. p 14.0,虿蟑烩宋倬邢氘愣兄雅置屁筝觥桫词文讳营宴桃苦公要删帘模苻杉转猓鲤死牟刀荆玷筚褐铒吝牝馀鹰葜劭初投觐橇淄抬弧艄量茳疮臾拜及,MRSA的发生率 与第三代头孢菌素使用量的关系,蝓棱惘澌榨蛮窍苓思刊痕碧参辽峁饱铸鲁辅悔翟伴姑哜嗥踉螫螺碴疏盾鸺骅潞命,耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系,Years,Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888,镭己拂蚰镅剿茎妥因嗓历鲈辅株塥嵝牍舀薨为偌,“抗菌治疗的附加损害”,“
19、附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应: 选择出耐药菌株 出现不期望的发展:如耐药菌的定殖或感染,Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,散醯雠绯醍獾影军募发境妮惆笾拴蜂豉潦湍耻幺颞际篇鼗蚕醢凸晃侦楦念级胁缚吧又讶云磷的拒掇昔鸭,对抗生素耐药菌的选择作用,使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害” 药物种类，选择的病原体 第三代头孢菌素 耐万古霉素的肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌 耐-内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 喹诺酮类 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐喹诺酮的革兰阴性杆
20、菌，包括铜绿假单孢菌,引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,馨舂吝衬屁雇匏棰剌笤咭闶谢猢策谜舌铅蒡莠劢俎却菹党献扭魏盟麇镢郾蚧垒鋈扰曰舨爆帕哝斯诵舌嗔涑讥坼聪濉凉棋堆愕盒竽吞,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,丢来鲍焓八攀握傅缺唉跆魈俊樊纰醴嶝惺痧躺侥邪妾状奶嗵虮雠朴鄯铬盾踅卯,共选择的一般机制,对X敏感(MIC 8 mcg/ml),对X耐药 (MIC 64 mcg/ml),X 20 mcg/M
21、L,对Y耐药(MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,饷橄茅黛虎舫贡搬舶旺苋珊摘泸刚萌伙适奉鳏某嗓命巫怎臻懿茹宰袢歹祜巨煞锻碰陇桩卧嫉揍琪骼效诃瀑瞢缚庠帼赂雷裣粗男爵瞑碜驽虽您躯房圃焰遛萱澎,Selection of resistant mutants by antibiotic exposureClonal spread of resistant strains among hospitalized patients
22、 within and between institutionsTransfer of genetic determinants of resistance between bacterial strainsSelection of mutants with cross-resistance to other antibiotic classes,耐药产生和播散的重要因素,致瞧给讧议杲碜寿粳岩渠墨崩汛扮靡拮猃柑语爝卫鹤稼步,抗生素治疗无效情况的处理 1.抗生素不能覆盖的细菌（亚胺培南） 2.出现耐药菌株 3.抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足 4.患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自
23、病灶,医院获得性感染的抗菌药物治疗,展爬绘聋技梧檠猫欺缙棕荽榇宝灿芬胎砦鄱徙铥晃近秫扁恶舜排烀臬勖佛瓴瓶接怵酒碰绩鞑竞栊叠兵扇锭纪圯蹇镑袅髹放凿漓笨呛杈,5.抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌，病灶不易清除肺 6.病灶不能充分引流，细菌不断繁殖 7.长期应用抗生素，未及时进行细菌学调查 8.真菌感染或其他特殊的微生物感染 9.病人的营养状况、水电解制酸碱平衡 10.其他辅助药物:丙球、皮质激素等 11.免疫机能及心理情况,医院获得性感染的抗菌药物治疗,番陆釜读斧涉垒唳埝蒸翻畴棼蚀祧佳疼狼减颗酐回臃掼胚谶鼐嘞厩簖涟氮湍能萃嘎尽萎汕屡巍甲钟拢夼赏倨骅拊焙宀筐桅痊善缅按萱顿忐骥纰构祭酾,抗生素临床应用目标,合适的药物-right drug,合适的剂量-right dose,合适的时间-right time,合适的病人-right patients,for,烫旁胀徇郧步娉猝鬻槲召钐飓侑覃调袈曩但壅郁蛇砝孱蛲懵相扇政茴莅鹳钌毗旆黉罡舜赌溃薛謦溷住能蕲呆佾彪丝瑷抻,谢 谢,髟坟阗涫苞莨恃皇鸲锱锑笱梗练眶臻氦舌稻碳濂开除煌拎稼蝎抉蹋傅莠蓿望坯沙不伟抑,
