1、慢性血栓性肺动脉高压,何建国 中国医学科学院 阜外心血管病医院,何建国国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室中国医学科学院 北京协和医学院阜外心血管病医院 肺血管病中心,慢性血栓性肺动脉高压,概念 流行病学 发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗,一、概念,指肺动脉血栓栓塞性梗阻和未梗阻管肺小动脉病引起，导致肺动脉压力升高，右室进行性衰竭，临床以呼吸困难、乏力、活动耐量降低为主要表现的综合征。,慢性血栓性肺动脉高压,二、流行病学,真实的发病率和患病率并不明确 急性肺栓塞（PE）后CTEPH的发病率3%5%（超声测PASP40mm Hg为标准） 63%的CTEPH患者既往无PE病史,慢性血
2、栓性肺动脉高压,三、发病机制,如果急性肺栓塞后血栓在1至4周内没有完全溶解，则血栓物质逐渐形成主肺动脉、叶动脉、段动脉或亚段动脉的血管壁成分，机化重构为结缔组织和弹性组织。通过肺血管镜可以显示未溶解血栓导致该处血管狭窄以及血管壁重构。 慢性血栓栓塞性梗阻可能导致小血管微动脉血管病，表现为小的毛细血管前动脉过度血管化及炎症细胞浸润。这些病理改变类似于特发性肺动脉高压的微血管改变。,慢性血栓性肺动脉高压,三、发病机制,肺小动脉病在CTEPH中的重要性： 肺动脉压力的升高幅度与血管造影显示的肺血管床狭窄程度缺乏对应关系。 无肺栓塞复发的情况下肺动脉高压仍有进展。 在肺血管床梗阻程度相似的情况下，CT
3、EPH患者的肺血管阻力（PVR）显著高于急性PE患者。,慢性血栓性肺动脉高压,四、分类,基于血栓解剖位置及血管壁病理改变的肺动脉栓塞主要分四大类，可预测肺动脉内膜剥脱术的预后。,1类：约占25%，新鲜血栓位于主肺动脉或叶动脉,慢性血栓性肺动脉高压,四、分类,2类：约占40%肺动脉的内膜增厚及纤维伴有或不伴肺动脉近端至段肺动脉存在机化血栓。,在这些病例中切开肺动脉仅可看到内膜增厚，偶尔可见主肺动脉或叶肺动脉中存在网状结构。,慢性血栓性肺动脉高压,四、分类,3类：约占30%肺动脉内膜纤维化、内膜网状增厚伴或不伴段肺动脉以远存在机化血栓，或仅亚段肺动脉存在机化血栓。,这种疾病类型对外科手术是一个极大
4、的挑战，动脉内膜剥脱术需要分别在每个段或亚段分支进行。,慢性血栓性肺动脉高压,四、分类,4类：小于5%纤维镜下远端微动脉血管病不伴可见的血栓栓塞。该类型不表现为典型的不是CTEPH，也不能通过手术治愈。,内在的小血管病是其本质。小血管病变可能与血栓栓塞事件无关（被误诊为PAH），也可能与既往的血栓栓塞性（现已吸收）血管梗阻导致未受累的血管暴露于高流量或高压力状态相关。,慢性血栓性肺动脉高压,五、易患因素,Pengo等对急性肺栓塞随访的研究：肺栓塞反复发生、大范围灌注缺损、年龄较轻等因素相关 病例系列研究：脾切除术后、永久的静脉置管、房室分流、慢性炎症性疾病包括炎症性肠病和骨髓炎 其它可能相关的
5、疾病：镰状细胞贫血、遗传性口形细胞增多症、Klippel-trenaunay综合征、甲状腺激素替代治疗及恶性肿瘤史,慢性血栓性肺动脉高压,五、易患因素,实验室指标：狼疮抗凝物（10%的CTEPH患者）、抗磷脂抗体（20%的CTEPH患者）、血浆因子水平升高（39%的CTEPH患者）和遗传性抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺乏 某些血液异常：肝素诱导的血小板抗体、抗纤溶活性增加、血栓调节蛋白水平减低 然而，多数情况下，CTEPH与特定的凝血缺陷或疾病状态并无对应关系。,慢性血栓性肺动脉高压,六、自然病程,预后很差 未经诊断或治疗的CTEPH患者死于右心功能衰竭的风险与诊断时的肺动脉平均压力相关 肺动脉平
6、均压力40mmHg的患者一年死亡率大约为70%，肺动脉平均压50mmHg时死亡率达到90%,慢性血栓性肺动脉高压,七、临床表现,症状 通常症状轻微或无特异性 最常见的症状：进行性呼吸困难、活动耐量下降、胸痛、轻微头痛、晕厥、咯血、外周性浮肿、早饱感、上腹胀或痛 体征 主要反映右心衰竭 包括颈静脉搏动呈大V型、胸骨左下缘右室抬举样搏动、P2增强、可闻及S3或S4、紫绀,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,目的： （1）明确是否存在肺动脉高压和右心功能障碍及其 严重程度； （2）明确病因； （3）如果确诊为血栓栓塞性疾病，则进一步明确手术可能的疗效。,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,诊断标准包
7、括3方面： （1）首先明确存在肺动脉高压 确诊依赖右心导管：静息状态下PVR3个Wood单位，且肺动脉收缩压超过40mmHg和平均压超过25mmHg。心脏超声可以用以筛查，但不足以确诊。,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,（2）尽管给予3个月的抗凝治疗，但肺血管造影或核素肺通气灌注仍显示主、叶、段或亚段肺动脉等肺血管存在梗阻 正常的肺血管造影或肺通气血流灌注扫描显像可以排除CTEPH 肺通气血流灌注扫描在CTEPH的诊断中起着极其重要的作用,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,（3）排除其它原因的肺动脉高压 如果肺动脉楔压600dyn s cm-5),慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,通过
8、以下方面进行确诊： 体格检查 心电图 仔细询问病史 前后位和侧位X线胸片 超声心动图 肺功能 动脉血气,肺通气灌注扫描右心导管有创性肺动脉造影多层CT增强血管造影及3- 维重建电子束CT显像磁共振显像技术肺血管镜,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,胸片 在疾病的早期阶段常无提示作用 随着病情进展常出现下列异常：肺门饱满、肺血减少、右室扩张,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,经胸超声心动图 利用多普勒技术测量三尖瓣反流速率，从而估测肺动脉压力 其它超声发现包括包括右心扩大、室间隔左移、左室收缩及舒张功能受损、卵圆孔重新开放,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,肺功能检测 是评价呼吸困难必不可
9、少的手段，用于排除气道阻塞和纤维化肺病 一氧化氮弥散功能可能会轻度降低 20%的患者存在轻、中度的限制性通气功能障碍 动脉血氧含量往往正常 大多数患者表现为运动时血氧分压降低 罕见高碳酸血症，用于排除WHO III类肺动脉高压,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,核素肺通气/灌注扫描显像 主要的确诊手段 典型表现为1个或多个不匹配的灌注缺损肺段，这点不同于PAH患者的正常或点状灌注表现 肺通气/灌注扫描可能会低估CTEPH患者灌注缺损的严重程度，因为血流严重受阻的血管腔可能会部分再通 任何叶、段、亚段灌注缺损都需要进一步的评估,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,有创性心脏评估和冠状动脉造影
10、右心导管检查能定量评估肺动脉高压的严重程度，右心和左心充盈压 分段取血测血氧饱和度进一步明确是否存在既往未被发现的左向右分流 进一步完成急性肺血管反应 冠脉造影和左心导管：50岁存在冠心病或瓣膜病危险因素的患者，也用于PEA术前风险评估，决定是否需同时行冠脉旁路移植术或瓣膜修补/置换术,慢性血栓性肺动脉高压,八、诊断评估,肺血管造影金标准 明确是否存在慢性血栓栓塞，阻塞部位及外科手术的可行性，并排除其他诊断的可能 栓子可表现为袋状、网状、束状等不典型充盈缺损，也可以表现为血管完全阻塞，类似先天缺如 机化血拴沿管壁形成圆齿或锯齿形管腔 有时血管壁增厚和近端血管扩张，造影剂充盈后管腔直径看似正常
11、肺血管造影术须在专门的中心检查,慢性血栓性肺动脉高压,九、治疗,首选治疗方案为肺动脉内膜剥脱术。 PEA术具有潜在的治愈可能、血流动力学恢复趋于正常、得到明显的临床改善。 在静息或活动状态下存在血流动力学或通气功能受损的CTEPH患者需要考虑手术治疗。 即使症状轻微，CTEPH的患者也应尽快推荐至有经验的中心进行外科评估。 接受手术治疗患者术前PVR300dynscm-5，一般在800-1400dynscm-5之间。,慢性血栓性肺动脉高压,九、治疗,PVR升高的程度、右室功能障碍或三尖瓣返流的严重程度不是手术禁忌症 超过体循环压力的肺动脉高压患者也能安全地接受手术治疗。 严重的血流动力学或超声
12、心动图异常不能作为患者“不能手术”的指标。,慢性血栓性肺动脉高压,九、治疗,术前评估患者是否适合手术治疗仍然是CTEPH治疗中最重要的问题。 手术是否成功依赖于外科医师的经验和微血管病变的程度及其对整体PVR的影响。 外科医师的经验指确保通过手术移除在段和亚段肺动脉梗阻的栓子。 此外，术前评估另一个重要内容是识别相对于外科能处理的大血管病变，由微血管病变（不能手术的、小血管、毛细血管前动脉病变）对病情所造成的影响。,慢性血栓性肺动脉高压,九、治疗,伴几乎无或没有肉眼可见的血栓栓塞病变的肺动脉高压患者是不适合手术治疗。 这部分患者近端血管阻塞程度常与PVR升高的程度不相匹配。 对存在影响患者短期
13、和长期生存的合并症必须进行评估。 目前高龄（80岁）、肾功能不全和肝功能障碍虽然增加风险，但不是手术的绝对禁忌症。 潜在的肺实质性病变是手术禁忌症，因为手术不能改善症状和逆转潜肺病的进展。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗:肺动脉内膜血栓剥脱术,始于圣地亚哥加利福尼亚大学 目前世界上主要的心血管中心都已开展 术后肺动脉压力和阻力降至正常，伴肺动脉血流和心输出量的改善 围手术期死亡率为0-24%，新近报道大多数中心死亡率已降至4.7%,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,短期预后 对1100例接受PEA术的CTEPH患者研究发现，术前91.3%的患者NYHA功能分级为III
14、/IV级，术后1年91.4%的患者为I/II级 超声显示右室几何形态迅速恢复，数日内三尖瓣功能恢复正常 梗阻血管开通后，相应区域肺血流迅速恢复，PVR立即降低，心输出量随即增加,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,肺血管阻力 最重要的预后因素：术前PVR升高的严重程度和术后其恢复程度 术前PVR高，造影示管腔梗阻程度低的4型患者预后最差，手术不能纠正其肺动脉高压 盲目地进行近端肺动脉内膜剥脱术对于治疗没有大血管血栓栓塞的毛细血管前小动脉病是没有意义 早期死亡病例多属该类患者，因此须在术前进行鉴别，从而避免不必要的手术。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥
15、脱术,右室功能 早期研究发现PEA术后扩大的右房室可迅速恢复 近期研究表明PEA术后三尖瓣返流显著改善，尤其是手术指征强烈且术后肺动脉压力明显下降的患者 大多数反映右室功能的新型多普勒指标（三尖瓣环收缩速率和右室心肌做功指数）与PVR相关，有助于预测术后PVR的恢复情况 与术前右室大小或功能相比，术前行肺血管造影结果和术中发现能更好地预测术后右室的恢复 PEA术后右室与左室的形态和功能都得到明显改善 因此严重的右心衰竭不是PEA手术的禁忌征,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,CTEPH的分类 一个大型回顾性研究表明与1或2型相比，3型和4型CTEPH患者术后遗留更多的三
16、尖瓣返流，肺动脉收缩压和PVR也更高。 远端血栓栓塞（3型、4型）的患者围手术期死亡率更高，需要长时间的正性肌力药维持，延长住院时间。 PEA术后肺动脉高压和三尖瓣返流的改善程度取决于CTEPH的类型和栓塞的位置。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,新型生物标志物 几个小型研究显示血清心肌标志物、血清炎症标志物和内皮表面标志物是术后死亡率的预测指标。 BNP、NTpro-BNP、心型脂肪酸结合蛋白、C反应蛋白和血栓调节蛋白与反映经历PEA手术患者病情严重程度的指标相关，如PVR或右室功能。 临床尚未在术后广泛地应用这些指标进行危险分层。 术前应用这些指标进行危险分层仍有
17、待大规模人群验证。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,术后并发症 严重的再灌注损伤如肺水肿，是术后最常见的并发症，发生率为5%-15%。 大多数再灌注损伤的病人在辅助呼吸和加强利尿在短时间内可以恢复。 少数严重肺再灌注损伤的患者需要延长辅助呼吸支持的时间，甚至需要静脉-静脉体外膜肺氧合支持和血液二氧化碳清除。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,术后并发症 通过缩短循环中断的时间和直接在头部周围放置低温头套均匀降低头颅表面温度明显减少由于循环中断造成的神经系统并发症。 术后的肺出血少见。 在行肺动脉内膜剥脱术的同组1100个病人中，3.8%的患者因
18、出血再次行探查术。 平均手术时间为6.7hr（3.5-13.1hr），围手术期创口感染率仅为2.4%。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,长期预后 通过观察圣地亚哥加利福尼亚大学在1970年至1995年间PEA术后存活的患者来评估该手术的长期预后： 向420例患者邮寄问卷，308例回复。 该问卷评估患者的存活、功能状态、生活质量和术后的药物辅助治疗情况。术后6年存活率达到75%。 术后患者的症状持续并明显缓解。 与术前95%的患者NYHA心功能分级III/IV级相比，术后93%的患者为I/II级。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,长期预后 对于
19、期望工作的患者，62%术前不能工作的患者术后继续工作。 生活质量评分显示术后患者的生活质量较健康人略差，但明显的高于术前。 仅10%的患者于术后吸氧。 虽然这次调查的应答率低并且失访者的结局不详，但是这些数据表明肺动脉内膜剥脱术能够从本质上改善生存率、功能和生活质量。,慢性血栓性肺动脉高压,1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术,长期预后 其它多个研究表明术后5年血流动力学持续获益，同时改善气体交换、功能状态、生活质量和生存率。 与接受肺和心肺移植的PH患者1年和5年生存率（75.1%和51.9%）相比，对应的PEA围术期存活率为97.7%，6年存活率为75%-92.3%。,慢性血栓性肺动脉高压,
20、2. 治疗: 抗凝,药物治疗：抗凝 在评估肺动脉内膜剥脱术前，须给予标准的药物治疗包括口服华法林使INR达标至2-3。 华法林抗凝治疗可减少再发肺栓塞 推荐术后终身抗凝治疗 无证据表明新型抗凝药物（如直接口服凝血酶抑制剂）可用于治疗CTEPH,慢性血栓性肺动脉高压,3. 治疗: 靶向药物,一般来说，适合靶向药物治疗的患者包括： （1）由有丰富外科经验专家组成的多学科团队评估认为不适合手术治疗； （2）PEA术后遗留肺功能受损或血流动力学异常的患者。后者应考虑是否需要到更富有经验的中心再次行PEA术。 任何情况下药物治疗都不能延误手术评估。,慢性血栓性肺动脉高压,肺动脉高压发病机制的重要途径,H
21、umbert. NEJM 2004,慢性血栓性肺动脉高压,肺动脉高压靶向药物治疗策略,肺动脉高压靶向药物治疗策略,临床效果不佳,是,否,肺动脉高压靶向药物治疗策略,ERA,+,+,+,前列环素类,5PDEI,IPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术； CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂； IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者，不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者。,3. 治疗: 靶向药物,BENEFiT研究是评价波生坦治疗CTEPH的唯一的多中心随
22、机安慰剂对照研究。 该研究纳入了157例不能手术或术后仍残留CTEPH的患者。波生坦治疗16周后PVR轻度下降。6分钟步行距离无改善。 目前没有RCT证据表明靶向药物治疗能改善CTEPH患者的症状、活动耐量及生存。,慢性血栓性肺动脉高压,3. 治疗: 靶向药物,其它来自于小规模、非对照、回顾性研究，包括评估内皮素受体拮抗剂、前列环素类和磷酸二酯酶-5抑制剂治疗不能手术或术后仍有肺动脉高压患者的开放临床研究的资料不能证明是否某类药物优于其它种类，及联合治疗是否更为合理。 尚不清楚单药治疗或药物联合手术治疗是否延长患者的生存。 因此该领域需要进行更多的临床研究以明确靶向药物是否能改善不能手术或术后
23、仍有肺动脉高压患者的生活质量、活动耐量和生存。,慢性血栓性肺动脉高压,3. 治疗: 靶向药物,虽然PAH靶向药物正试用于CTEPH患者，作为PEA术的过渡治疗，但并不能因此而推迟外科手术的时间。 尚无临床研究表明术前应用PAH靶向药物能通过改善围手术期血流动力学，从而降低围手术期风险。 回顾性研究中发现，术前应用PAH靶向药物并不能改善术后结局，反而显著延迟外科手术时间。 有研究发现延长靶向药物治疗可能导致血栓组织发生某种程度改变（前列环素治疗2周即能增加血栓栓子的脆性），从而影响手术。,慢性血栓性肺动脉高压,4. 治疗: 建议,PAH靶向药物和PEA术治疗的推荐： 1. 即使临床症状轻微，C
24、TEPH患者一旦确诊应尽快评估PEA术的可能性（Ib）。 2. 在无禁忌症时，CTEPH患者一旦确诊应接受明确的抗凝治疗（Ic）。 3. 对于无手术适应症或PEA术后残存肺动脉高压不适合再次手术治疗的CTEPH患者可考虑应用PAH靶向药物治疗（IIb）。 4. PAH靶向药物治疗代替手术治疗，也不能因此延迟手术治疗（IIIB）。 5. 终身抗凝治疗。,慢性血栓性肺动脉高压,阜外医院肺血管病中心简介,国家心血管病中心 阜外医院是全国最大的心血管病专科医院，是国家心血管病医疗、科研、 预防和人才培养的重要基地；院所凭借雄厚的专业技术实力以及“敬业、 仁爱、求实、攀登”的传统精神，打造出“阜外”品牌
25、，在国内外享有盛誉。,肺血管病中心 高血压中心 冠心病中心 急重症中心 临床药理中心 心力衰竭中心,心律失常中心 成人心脏外科中心 小儿心脏外科中心 血管外科中心 代谢异常与心血管病中心 糖尿病与心血管病中心,阜外医院设有12个临床诊治中心,阜外医院肺血管病中心简介,悠久的历史：成立于1972年，在心血管病医院成立肺循环研究基地。独特的研究方向：国内最早专门以肺血管病特别是肺动脉高压、肺栓塞的基础和临床研究为主攻方向。 国内一流的专家及其团队：程显声等肺血管病专家队伍朱晓东院士和胡盛寿教授-外科专家队伍刘玉清院士和戴汝平教授-放射学科专家队伍刘秀杰教授和何作祥教授-核医学专家队伍阮英茆教授-病
26、理学专家队伍。,阜外医院肺血管病中心简介,本院拥有完整的工作团队； 拥有外科，导管室和影像科（CT，MRI，核医学科和超声科）等； 在肺血管病的科研和医疗方面经验丰富； 肺血管病患者来源广泛，2009年患者总数达3000人次； 开展国际多中心合作； 参加国际肺血管研究机构（PVRI）的活动； 承担多项国家重大项目和国际合作，发表高水平的学术论文，尤其是出版了两本专著肺血管病学（1993）和右心疾病基础和临床（2008）。,阜外医院肺血管病中心简介,国内第一本肺血管病学专著,国内第一本右心疾病专著,阜外医院肺血管病中心简介,1972年通过核素的方法诊断首例肺动脉血栓栓塞； 1974年对首例肺动脉
27、血栓栓塞开展抗凝治疗； 1990年对急性肺动脉血栓开展溶栓治疗； 1995年举办北京肺动脉动脉血栓栓塞培训班； 1997年举办全国肺动脉动脉血栓栓塞培训班； 1997年对慢性血栓栓塞性肺动脉高压开展肺动脉血栓内膜 剥脱术； 1997年开展急性肺动脉血栓导管消融治疗； 19971999年对急性肺动脉血栓进行多中心溶栓治疗临床试验（尿激酶20,000IU/Kg/2hrs）；,里程碑式的第一次,阜外医院肺血管病中心简介,肺血管病中心工作团队,阜外医院肺血管病中心简介,拥有40个床位的肺血管病专业特色病房，每年收治各种肺血管病3000余例,阜外医院肺血管病中心简介,肺血管病中心发展战略研讨会,阜外医院肺血管病中心简介,肺血管病中心2010年工作会议,阜外医院肺血管病中心简介,阜外医院肺血管病中心简介,肺血管病中心2011年工作会议,阜外医院肺血管病中心简介,肺血管病中心2012年工作会议,国家心肺循环-肺栓塞和肺动脉高压网: ,阜外医院肺血管病中心简介,谢谢！,谢谢！,
