1、慢性乙型肝炎防治指南 治疗部分,中华医学会肝病学分会 联合制订 中华医学会感染病学分会,慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,总体治疗目标,持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL
2、,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,HBVDNA水平与肝癌的相关性,test of trend p
3、0.01,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量关系,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA (-),HCC 病死率与基线HBV病毒载量关系,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstr
4、act 1362,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN； 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死。具
5、有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,抗病毒治疗应答,(一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降2 log10。 2血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3生化
6、学应答 (biochemical response)：指血清ALT和AST恢复正常。 4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。,十一、抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。 4维持应答 (maintained respon
7、se) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 5反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 6复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。,十一、抗病毒治疗应答,（三）联合应答 (combined respo
8、nse) 1完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3无应答 (non- response, NR) 未达到以上应答者。,干扰素治疗慢性乙型肝炎,Wong,
9、DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝,病人比例 ,血清转氨酶复常和HBV DNA阴转,Month,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,ALTHBV DNA,IFN,C
10、ontrol,Control,IFN,%,HBeAg和HBsAg 血清转换,累积清除率,Month,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,IFN,Control,IFN,Control,干扰素治疗后HCC发生率降低,HCC incidence (%),50,25,0 2 4 6 8 10 12,P=0.013,year,IFN,Control,HBV DNA -,n ALT,两者都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,干扰素治疗HBeAg阴
11、性慢性乙肝 荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者%,持续应答率 (%),24,16,Lampertico1997,N=216,N=21,28,N=67,Man
12、esis2001,Oliveri1999,Manesis Gastroenterol 2001 Oliveri Am J Gastroenterol 1999Lampertico Hepatology 1997,普通IFN 治疗HBeAg阴性慢乙肝（随访末）,疗程：4-24个月 剂量范围：6-10 MIU tiw 应答：ALT正常，HBV DNA检测不到,血清转换率 (%),派罗欣 +安慰剂,派罗欣 + 拉米夫定,拉米夫定,n=271,n=271,n=272,P0.023,P0.001,AASLD2004,PEG-IFN-2a治疗HBeAg(+)乙肝患者 的HBeAg血清转换率（随访24周）
13、注,32%,19%,27%,PEG-IFN-2a治疗HBeAg 阴性乙肝效果 (随访24周),对普通IFN治疗后复发的患者，再用普通IFN治疗仍可获得疗效 ()，亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNa-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。,对IFN-治疗后复发的患者， 再用IFN-治疗仍可获得疗效,CARRENO V et al. HEPATOLOGY 1999;29:277-282,延长干扰素疗程可提高疗效,JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243,延长干扰素疗程可提高疗效 (HBeAg阴转）,JANSSEN HLA et a
14、l. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243,18%,28%,13%,延长干扰素疗程可提高疗效 治疗效果和HBV DNA水平相关,JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243,50%,20%,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因型？ 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.v
15、an Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER Gut 1993; 119:312-323,干扰素治疗的监测和随访,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,十三、核苷 (酸) 类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦,(一) 拉米夫定 (lamivudine),拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的HBeAg血清转换,Guan, et al. 2002,血清转换 = HBeAg阴性 与 HBeAb阳性,0,2,4,6,8,10,12,0,4
16、,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA (pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用LAM治疗的效果,胆红素 (xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 变化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用LAM治疗的效果,野生型 (n=221),YMDD变异 (
17、n=209) (49%),随机化之后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,疾病进展的患者%,安慰剂 (n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liaw et al, NEJM 2004,(二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,HBeAg阳性慢性乙肝: 长期疗效总结,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,(PCR方法 10
18、00 copies/mL),0,20,40,60,80,28,43,29,12,51,42,21,81,71,58,56,45,%,48周,144周,96周,HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (患者脱落等于治疗失败),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 5
19、8 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答,Hadziyannis et al. AASLD 2005,改善,无改变,进展,4年(n = 22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年(n = 24),患者 (%),贺维力治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,4年 (n = 22),5年 (n = 24),治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,拉米夫定和阿德福韦酯耐药发生,拉米夫定,阿德福韦酯,2%,0,20,40
20、,60,80,100,1,2,3,4,变异率 (%),治疗年数,24%,42%,53%,70%,11%,18%,0%,1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004,29%,5,70%,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 12
21、6: 91-101,拉米夫定耐药HBeAg阳性慢乙肝患者 HBV DNA中位改变,* p0.001 与拉米夫定比,阿德福韦酯 +拉米夫定* (n=20),阿德福韦酯 (n= 19)*,拉米夫定 (n=19),治疗时间（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA 改变 (log10 copies/mL),换用贺维力单独治疗的患者中37% 出现ALT升高,0.0,- 3.6,- 4.0,ADV单药或联合LAM治疗 LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝,6,12,18,P=NS,P=NS,P=0.027,Manolakopoulos S, et al. AASLD 2005,ADV单药
22、或联合LAM治疗 LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝,P=NS,P=NS,Manolakopoulos S, et al. AASLD 2005,(三) 恩替卡韦 (entecavir),治疗终点,较基线HBVDNA 中位数变化,HBVDNA400 拷贝/毫升 (PCR) (%),HBVDNA 0.7 MEq/mL (%),恩替卡韦 0.5mg n=354,-6.98,69%,91%,拉米夫定 100mg n=355,-5.46,38%,65%,p 值,0.0001,0.0001, PCR方法 (log10 c/ml) bDNA检测 * HBeAg阴转，并且anti-HBe转阳,HBeAg血清
23、转换率*,21%,18%,Chang et al AASLD, 2004,恩替卡韦III期临床研究 （HBeAg阳性慢性乙肝）,0.0001,NS,恩替卡韦III期临床研究 （HBeAg阴性慢性乙肝）,治疗终点,组织学改善,HBVDNA400 拷贝/毫升 (PCR),Ishak 肝纤维化评分改善,恩替卡韦 0.5mg n=325,70%,91%,36%,拉米夫定 100mg n=313,61%,73%,38%,P值,0.0143,0.0001,NS, HBVDNA0.7MEq/ml（bDNA方法），并且ALT 复常 (1.25xULN).,联合终点应答 ,84%,78%,0.0401,Shou
24、val et al AASLD, 2004,全部治疗队列：48周和96周累积 HBV DNA转阴 和 HBeAg血清学转换,96周时累积达到病毒学和血清学终点患者比例,* p0.0001,Entecavir Results In Substantial Virologic And Biochemical Improvement And HBeAg Seroconversion Through 96 Weeks Of Treatment In HBeAg(+) Chronic Hepatitis B Patients (Study ETV-022). 56th Annual Meeting of
25、 AASLD,恩替卡韦: 96周时的耐药,在第48周，HBV DNA 0.7 MEq/mL，HBeAg未阴转的慢性乙肝初治患者进入第二年治疗 18例患者在治疗过程中表现出病毒学反跳，但没有检测到基因型耐药 拉米夫定耐药的慢乙肝患者: 针对恩替卡韦耐药1年5.8%，2年9%。 10%的患者出现因耐药导致的病毒学反跳。,Colonno et al AASLD 2005,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,肝穿活检,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV-DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,免疫调
26、节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽1副作用小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。,免疫调节治疗,STEM CELL,NK CELL,VIRALLY INFECTED CELL,VIRALLY INFECTED CELL,Immunomodulatory,Antiviral, MHC-1 Viral replication, T-cell apoptosis,CD4+ T -CELL,CD8+ T -CELL,
27、T-cell production, IL-2, IFN-, IL-4, IL-10,胸腺肽的免疫调节作用,Liaw YF, J Gastroenterol Hepatol (2004) 19, S73S75,其它抗病毒药物及中药治疗苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用82-84 。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,关于联
28、合治疗1不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (-2 )。2不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。3有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。4 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧
29、化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标 (-2，II-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低ALT、AST水平。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。,抗炎保肝治疗的地位,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾 。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂
30、均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT 2ULN HBV DNA 1105,ALT 2ULN,ALT 2ULN HBV DNA 1104,IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦,IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦,观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗,失代偿性肝病、 肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但
31、对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核苷 (酸) 类似物,中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图,患者的长期随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。如随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。,对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP) 及B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高) ，应每36个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。,Thank you!,王贵强 北京大学第一医院感染疾病科 ,
