1、急性髓系白血病诊断与治疗进展,遵义医学院附属医院儿科陈艳,急性髓系白血病(acute myeloid leukemia ，AML),是一组多异质性带有髓系特点的恶性疾病，白血病细胞丧失分化、成熟能力以及异常增殖，使恶性细胞在体内积累，造成正常造血功能低下。,儿童急性髓细胞白血病,在化疗、 HSCT 、支持治疗、 分类的细化以及MRD ，AML已经取得了很大的进步,但是各种亚型的治愈率仍然很低，仍然需要新的治疗方法 最近白血病干细胞 生物学及基因研究的有了新的进展Br J Haematol. 2012 November,诊断检查: ,形态学（Morphology,M）： 免疫分性(Immunol
2、ogy,I ): WHO 标准包括CD34,CD117, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33,CD64, CD65, MPO, i-lysozyme, CD41, and CD61;,诊断检查: ,常规染色体检查能出70-80% 染色体转变有部分融合基因，FISH以帮助查出 t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13.1q22) t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%. 2008 WHO classification将 t(9;11)(p22;q23)/M
3、LL-MLLT3作为独立分型 7-, 5-/5q-(3%-5%)50%婴儿有MLL-rearranged AML,诊断检查: ,分子生物学（Molecular biology，M） 如FLT3-ITD, WT1, C-KIT, CEBPA (double mutation), NPM1, and further specific MLLabnormalities with favorable or very,预后因素,年龄 WBC计数 前驱MDS或MPN病史及治疗反应 细胞遗传学和分子学特征 MRD,年龄是儿童AML的独立预后因素,424例 儿童AML(非APL)复发率随年龄增加4.3%/ye
4、ar死亡率随年龄增加4.4%/year10岁以上儿童近年来风险更高Razzouk BI(st.Jude),细胞遗传学、分子生物学特征和化疗反应,某些特殊核型或基因变化和对化疗的早期反应是影响儿童AML预后最重要的参数 分3组： 低危组: t(15;17), inv(16), t(8;21)以及化疗早期反应好。 高危组: - 5、- 7, del(5q), 3q异常,复杂核型,和初次诱导治 疗反应（第15天）白血病细胞15%。 标危组: 无低危和高危因素,且初次诱导反应白血病细胞15%,染色体异常与预后,分子学预后指标,FLT3 突变,临床特征- 高WBC计数- PB/BM 原始细胞比例增高-
5、LDH增高 预后意义：儿童生存率30% 大剂量蒽环药物效果不好，异基因HCT可获益,FLT3 突变,Metzeler KH. J Clin Oncol. 2009; 27:5031-5038.,FLT3（+），同时伴有TET2、MLL、DNMT3基因突变，预后更差,TET2、MLL、 DNMT3A突变,NPM1 突变,临床特征- 女性多见，常见M4- 高WBC和PLT计数- BM原始细胞比例增高- CD34弱表达或不表达 NPM1+FLT3ITD- 预示良好的CR、DFS、RFS、EFS、OS,CEBPA 突变,临床特征- 女性多见- M1、M2、M4多见- 高HB、低PLT- PB 原始细胞
6、比例高- 髓外浸润少见 预后意义：预后良好的独立因素,SETBP1体细胞突变,734例患者进行了SETBP1测序 15%AML 7%CML,15% (CMML)是在白血病的进展过程中后天获得的，证明SETBP1基因突变与髓系白血病的发病相关。美国Taussig癌症研究所,RUNX1基因突变,57例初诊时RUNX1突变阳性患者，46例在复发时仍可被检测到。 在7例(123%)患者治疗后检测到与初诊时不同的新RUNX1突变。第54届美国血液学会(ASH)年会,BRAF、CUL2 、 COL4A5,23例儿童AML患者发现了 新发现了BRAF、CUL2和COL4A5基因突变这些基因与AML的发病密切
7、相关。东京大学,SETD2突变,一种新的白血病肿瘤抑制基因，SETD2的功能丧失能够协同促进白血病的发展。中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡,ABCG2的突变,23例AML 87%ABCG2基因突变 ABCG2是一种关键的药物转运体。在化疗耐 受中发挥作用美国洛杉矶南加州大学,与OS期相关的基因,与总生存期短相关的基因：TP53、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、DH1或TET2 可以很好地指导临床治疗和预后评价。德国,在诊断、分类和预后评价,AML的诊断、分类和预后评价一直依赖于形态学、细胞遗传学检测。但对于正常核型的AML，诊断的准确率很低。 正常核型存在NPM1、FLT3和CEBPA
8、突变亚型，接受同种异体干细胞移植有效。 正常核型存在如TET2、ASXLI、 DNMT3A 、 IDH1/IDH2和PHF6突变，与预后不良有关。,MRD（minimal residual disease）,AML的预后评价进人微小残留病(MRD)时代是白血病复发的主要根源！针对MRD的监测方法：荧光原位杂交( FISH)法多聚酶链反应（ PCR）技术多参数流式细胞技术（MFC）,MRD与异基因造血干细胞移植,183例AML患者移植前CR MRD(+)，移植后复发率较高、DFS和OS较短。MRD (-)，患者在CR1或CR2后接受移植都具有极好的治疗效果。有极少量MRD的患者预后都不好 MRD
9、(1%)水平越高，患者疗效越差美国西雅图华盛顿大学,MRD与预后,St.Jude Elaine Coustan-Smith 46例AML儿童,MRD不同浓度与OS,2012 American Society of Clinical Oncology,MRD与3年OS,MRD阳性患者死亡的风险是MRD阴性患者的327倍 n=36,MRD与复发率,复发的风险较MRD阴性患者提高546倍。,德国814例AML患者中25.9%患者具有RUNX1突变,P0001,P=0016,RUNX1基因MRD检测与EFS及OS有关,WT1和NPM1 MRD与复发,在278例初诊AML患者中NPM1 0.1%WT1O
10、.5% 被定义为MRD良好组。反之为不良反应组。 结果表明诱导后WT1 及NPM1 MRD水平对复发具有预测作用,鉴定出复发高危患者的意义,在初诊时常规进行FISH及细胞遗传学检测及评估必要的分子异常，以识别易于发生治疗失败的高危人群（具有KIT突变患者的复发率高达70%，生存率更低。一旦复发治疗效果极差，即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。）因此，快速地鉴定出复发高危患者并提前对他们进行更积极的治疗(如早期进行造血干细胞移植)，可能降低复发率并延长患者的生存期。,AML的治疗策略,有抗增殖诱导细胞分化促进细胞凋亡针对细胞表面抗原的免疫治疗,诱导治疗,我国儿童AML诊疗建议（中华儿科杂志2
11、006年第11期）中、低危AML首选DAE方案，高危首选IAE方案。用原方案两个疗程诱导。,诱导治疗,德国BFM98方案: 第一次诱导：IAEAra-C 100mg/m2/d 连续滴注 d1, q12h d3-8Ida 12mg/m2/d d3-5Vp16 150mg/m2/d d6-8第二次诱导：HAMAra-C 3g/m2 q12h d1-3MIT 10mg/m2/d d4-5,诱导治疗,诱导治疗,英国MRC 10: DAE 双诱导DAE: Ara-C 100mg/m2 Q12hX10dDNR 50mg/m2X3dVp16 100mg/m2X5d间隔21-28天，开始第二个DAE方案，第二
12、次Ara-C用8天DEA与MAE方案比较，在CR和OS没有差别DAE与FLAG-Ida比较，后者骨髓抑制严重，治愈率没改善,诱导治疗,对比DNR和Ida：CR率相似，DFS率和CR后生存率DNR明显差于Ida, 但两组OS率相似，提示不准备异基因HCT者，宜选择Ida的方案，但感染发生率高。欧洲肿瘤白血病组/意大利成人血液病组（EORTC/GIMEMA),以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗,中国治疗AML的多中心随机分组的期临床试验,大剂量甲基强的松龙,大剂量甲基强的松龙(20-30 mg/kg/d ，3-7天)可诱导AML多亚型（M1, M2, M3, M4, M7）细胞分化，促进细胞
13、凋亡，加速正常白细胞恢复。 加入诱导化疗方案中，CR率由62%增加到88.4Hicsonmez G 土耳其17年临床经验,缓解后巩固治疗,根治性缓解后治疗： 采用中大剂量Ara-C1. DNA 40mg/m2/d, d1-2 或Vp16 100mg/m2/d, d1-2Ara-C 1g/m2 q12, d1-4或Ara-C 2g/m2 q12, d1-3连用3个疗程2. HA 2个疗程3.中大剂量Ara-C+DNA(Vp16) ，1个疗程 疗程间隙3-4周，总疗程12-15个月我国儿童诊疗建议,缓解后巩固治疗,大多数协作组采用含大剂量 Ara-c的方案，但剂量和使用方法有不同。巩固疗程2-4次
14、不等。巩固后一般停止治疗，追踪观察。 BFM 是唯一采用一年低剂量维持化疗，6TG及Ara-c. 英国MRC10/12 方案：MACE/MidACAmsacrine 100mg/m2/d d1-5Ara-c 200mg/m2/d d1-5 连续滴注Vp16 100mg/m2 d1-5MIT 10mg/m2/d d1-5Ara-c 1.0/m2 q12h d1-3, 共6次,缓解后巩固治疗,美国COG AAML0531方案 巩固3个疗程：第一疗程(AE) Ara-c 1g/m2 q12hx5天， Vp16150mg/m2/dx5天第二疗程（MA) MIT 12mg/m2/d d3-6Ara-c
15、1g/m2 q12hx4天第三疗程（CAPIZZI II)Ara-c3g/m2 q12h d1,2,8,9L-ASP 6000IU/m2 肌注 d2,9Ara-c42小时后。Ara-C 总剂量42g/m2,缓解后巩固治疗,异基因造血干细胞移植指征：1. 高危 CR12. 复发CR23. 条件优越的中危AML CR14. APL治疗一年后融合基因持续阳性 骨髓抑制性维持治疗：限于经济原因不能进行以上治疗者。DA，HA, EA, CE轮替治疗， 第一年每4周一疗程；第二年每6周一疗程；第三年每6-8周一疗程。 CCR 3年停药。我国儿童诊疗建议,造血干细胞移植,国际上的观点： 具有良好细胞遗传学的
16、低危者CR1 不做。 英国、美国、北欧在高危和非标危患者CR1时行HSCT. 德国BFM 2004 停止在CR1 HSCT。 争议在复发后能否达到 CR2, 否移植后复发率高。 结论：预后良好组选择性移植预后中等和不良组大多数接受移植。,新的靶向治疗药物,quizartinib (AC220),39%的FLT3-ITD阳性难治AML患者，服用AC220后获得CR。目前复发/难治FLT3-ITD阳性AML患者靶向治疗取得的最好疗效。,美国MD安德森癌症中心的Cones,Crenolanib(CP-868),具有抗AC220耐药性的FLT3抑制剂， 在临床上应用于治疗FLT3-ITD或AL突变的
17、AML患者的潜能。,加州旧金山大学,(HMA)SGI-110,二代去甲基化药物 78例患者(64例AML，14例MDS)接受剂量递增治疗：结果表明，耐受性好，获得25%的平均去甲基化水平。获得了较高的药代动力学改善。美国MD安德森癌症中心Kantarjian,建议,AML患者必须在初诊时明确高危因素，这既有助于病情预测，又有利于治疗方案的选择，至少需要在诊断时用FISH和传统的细胞遗传学方法检测染色体核型，评估FLT3NPM1KITCEBPA分子突变，密切注意其他标记如IDH2DNMT3。同时患者还应该在诊断时性HLA检测并及早评估家庭或其他可以选择的供者。对于那些伴有不良预后因素、短暂缓解后复发或者传统治疗无效的患者，强烈建议去一些研究中心，参加新药或者针对某些分子缺陷的靶向治疗的临床试验,More effective & Less toxic treatment strategies for AML patients,在不久的将来，会更有效的，更少毒性治疗 使AML患者受益,Thank you,
