1、2018年 9月 12日 6时 58分 1 第十章 激素类药物 Hormones 2018年 9月 12日 6时 58分 2 发展 -化学时代（ 1903-1940） 甾体的分离提纯，阐明结构 1932年，从腺体中获得雌酮、雌二醇 1923年，卵巢的提取物能使哺乳动物动情 1934年，黄体酮 1935年，睾丸素 第一节 甾体激素 早期：处理 15 000升尿， 15mg雄甾酮 20 000母猪卵巢， 20mg黄体酮 一、概述 2018年 9月 12日 6时 58分 3 40年代，从薯芋皂甙元 半合成 发展 -治疗时代（ 1940- ） 1949年， 可的松 能治疗类风湿性关节炎 50， 60年
2、代，高速发展期 微生物转化法、甾体避孕药 70年代， 全合成 的 18-甲基炔诺酮 80年代以后，发展放缓 孕激素受体拮抗剂 米非司酮 激素拮抗剂：抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等 2018年 9月 12日 6时 58分 4 甾体药物的基本骨架 A， B， C环为椅式构象， D环为信封式构象 六个手性中心 A B C D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 17 16 15 14 2018年 9月 12日 6时 58分 5 C H3C H3C H3C H35-系的构象式 5-系的构象式 ：四个环全部为反式稠合 ： A/B环为顺式稠合 天然存在的甾体激素均为 5-系。 20
3、18年 9月 12日 6时 58分 6 田 巛 雌甾烷 13-CH3 雄甾烷 10-CH3 13-CH3 孕甾烷 10-CH3 13-CH3 17-C2H5 甾体激素分类 2018年 9月 12日 6时 58分 7 甾体 激素 性激素 肾上腺皮质激素 雄性激素 雌性激素 雄性激素 孕激素 蛋白同化激素 糖皮质激素 盐皮质激素 雌甾烷 甾体激素分类 雄甾烷 孕甾烷 2018年 9月 12日 6时 58分 8 甾体化合物命名规则： -表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； -表示取代基处于环下方，用虚线连接。 “ 去甲基” 表示比原母核失去一个甲基 “降” 表示环缩小一个碳原子； “高” 表示环
4、扩大一个碳原子。 双键的位次可用阿拉伯数字表示，也可用“ ” 来表示， 如 1， 4表示 l位和 2位、 4位和 5位之间各有一个双键； 5（ 10） 表示 5位和 10位之间含有一个双键。 2018年 9月 12日 6时 58分 9 11， 17， 21-三羟基孕甾 -4-烯 -3， 20-二酮 氢化可的松 2018年 9月 12日 6时 58分 10 C H3O HH OHH雌甾 -1， 3， 5（ 10） -三烯 -3， 17-二醇 雌二醇 2018年 9月 12日 6时 58分 11 炔诺酮 O HOC C H17-羟基 -19-去甲 -17-孕甾 -4-烯 -20-炔 -3-酮 20
5、18年 9月 12日 6时 58分 12 雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌产生，另外胎盘，肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。 H OO H雌 二 醇二、 雌激素和抗雌激素 （一）甾体雌激素 生理活性比 1： 0.1： 0.0 3 H OO雌 酮H OO HO H雌 三 醇2018年 9月 12日 6时 58分 13 1. 雌甾烷母核（ 18-甲基） 2. A环芳构化 结构特点： H OO H雌 二 醇H OO雌 酮H OO HO H雌 三 醇2018年 9月 12日 6时 58分 14 C H 3O HH OHH结构特点： 以雌甾烷为母核 A环芳构化 3， 17-二醇 雌二醇 雌甾
6、 -1， 3， 5（ 10） -三烯 -3， 17-二醇 2018年 9月 12日 6时 58分 15 H OO H135H OO135H OO H135H OO135雌 二 醇 脱 氢 酶1 6 - 羟 化 酶1 6 - 羟 化 酶雌 二 醇 脱 氢 酶O H O HE s t r a d i o lE s t r i o lE s t r o n e2018年 9月 12日 6时 58分 16 雌二醇体内代谢失活途径 C H 3O HH OHH16 -羟基化 3,17位硫酸酯或 葡萄糖醛酸酯 2018年 9月 12日 6时 58分 17 C H 3O HH OHH雌二醇在 10-10mol
7、/L就 表现出对靶部位的作用 雌激素的结构改造： 1、延效 酯化和醚化， 3和 /或 17位 2、口服 17 引入乙炔基，增加位阻 2018年 9月 12日 6时 58分 18 延效： 3和 /或 17位酯化和醚化 前药原理 2018年 9月 12日 6时 58分 19 口服： 17 引入乙炔基 H OO HC C H炔雌醇 口服活性是雌二醇的 1020倍 2018年 9月 12日 6时 58分 20 延效、口服： 炔雌醚 2018年 9月 12日 6时 58分 21 尼尔雌醇 雌激素活性小于炔雌醚 口服一片 5mg可延效一个月 药物进入体内后缓慢地进行脱烷基， 产生 3-羟基后发挥作用 我国
8、开发 2018年 9月 12日 6时 58分 22 结合雌激素 由 孕马尿 中提取，以 雌酮硫酸单钠盐 、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份（分别占 50-63%及 22.5-32.5%） 尚存在少量 17 -雌二醇、 17 及 17 马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐 2018年 9月 12日 6时 58分 23 雌激素结构活性的基本要求 Schueler（ 1946年 ） 提出 刚性甾体母核两端的富电子基团（ -OH、 =O、 -NH等）之间的距离应在 0.855nm，分子宽度应为 0.388nm （二）非甾体雌激素 2018年 9月 12日 6时 58分 24 人工合成雌激素主要是 二苯乙烯类 化合
9、物 H 3 CC H 3H OO H反式己烯雌酚 结构： 1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性 （ E） -4,4-（ 1,2-二乙基 -1,2-亚乙烯基）双苯酚 2018年 9月 12日 6时 58分 25 制剂 口服有效，多制成 口服片剂 应用 ,也有将它溶在植物油中制成 油针剂 己烯雌酚丙酸酯及 己烯雌酚磷酸酯 和它的钠盐 前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌 癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性 钠盐可制成静脉注射剂 2018年 9月 12日 6时 58分 26 一些人工合成
10、雌激素结构类型： 2018年 9月 12日 6时 58分 27 雌激素结构活性的基本要求 刚性甾体母核两端的富电子基团（ -OH、 =O、 -NH等）之间的距离应在 1.45nm 分子宽度应为 0.388nm。 0.72nm 1.45nm 2018年 9月 12日 6时 58分 28 构效关系 C H 3O HH OHH1.与雌激素受体结合的结构要求：分子的两端有两个能 与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相 距 1.45nm。 2. 天然雌激素的共有结构是： A环为芳环、 C10无角甲基、 C3酚羟基和 C17含氧功能基。 3. 17-羟基 -构型的活性高于 -构型。 4. 17位引入甲基或乙炔基，效力增强且可口服。 5. 3或 17位引入酯键有延长疗效的作用。 2018年 9月 12日 6时 58分 29 雌激素的副作用 常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应 剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育 大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性腺垂体释放促卵泡素，导致抑制排卵 长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血 2018年 9月 12日 6时 58分 30 （三）抗雌激素（ 三苯乙烯类 ） 氯米酚： 卵巢，治疗不孕症 他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松
