1、第四章 注射剂与滴眼剂,化学工程系 高 健,第一节、概述,一、注射剂的含义与特点1、概念 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。,2、特点 优点： 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 产生局部定位作用 缺点： 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高,二、注射剂的分类与给药途径按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：只供肌注，不得静脉、椎管乳浊型：静脉营养乳剂固体粉末型：粉针剂,（二）给药途径,静脉注射：静推
2、和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过10ml.肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,三、注射剂的质量要求,无菌 无热原 澄明度 安全性,渗透压 pH 稳定性 其它,第二节 热原,热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以
3、后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,一、热原的组成和性质,（一）热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。 内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。 脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%69%的糖，1213%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。 热原的分子量一般为10105左右。,（二）热原的性质,耐热性 热
4、原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。 (2) 滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原； (3) 水溶性 热原能溶于水； (4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水； (5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,二、污染热原的途径,(1) 从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。 (2) 从原料中带入 (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 (4) 制备过程中的污染 (5) 从输液器
5、带入,三、热原的除去方法,(1) 高温法 250加热30分钟以上 (2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏； (3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%0.5%。 (4) 离子交换法 (5) 凝胶滤过法 分子筛 (6) 反渗透法、超滤法 生产过程避免微生物的污染、繁殖,四、检查热原的方法,热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒
6、素之间的凝集反应。灵敏度高。,鲎试验法,鲎试剂(一般0.10.2ml),供试品(一般0.10.2ml),37C水浴中培育60分钟,观察结果,第三节、注射剂的溶剂、附加剂,注射剂的溶剂包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。,（一）注射用水,原水纯化水 注射剂用水灭菌注射用水纯化水 用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 注射用水 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水 为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,注射用水的质量要求,注射用水的质量要
7、求在中国药典2000年版中有严格规定。 一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。 pH为5.07.0, 氨含量 不超过0.00002%. 通过热原检查。 制备后12h内使用。,（二）注射用油,芝麻油、大豆油、茶油 避光密闭贮存 质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值,碘值: 说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。 皂化值: 表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。 酸值: 说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。 考虑到油
8、脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。,注射用油的精制方法,1. 中和游离脂肪酸 2. 油皂分离 3. 脱色与除臭 4. 灭菌,三、其他注射用溶剂,(1) 乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。 采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。 可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。,(2) 甘油本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。 毒性：
9、对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。 常用浓度一般为150%。,其他注射用溶剂,(3) 丙二醇 即1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。 在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。 可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。 毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。 常用浓度为1%50%。,(4) 二甲基乙酰胺(Dim
10、ethylacetamide, DMA) 本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。 毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。 常用浓度0.01%。,二、注射剂的附加剂,为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。 附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。,（一）渗透压调节剂,等渗溶液（isoosmotic solution） ：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念
11、等张溶液（isototlic solution） ：与血浆的渗透压、红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念,物理化学概念 =血浆的渗透压 可能会溶血,生物学概念 =红细胞膜张力 不会溶血,低渗注射液-红细胞胀破-溶血 高渗 - 萎缩-缓慢注射 脊髓腔内注射-必须等渗,2. 调节等渗的计算方法,（1）渗透压摩尔浓度法 理想的毫渗透压摩尔浓度 （mOsm）= 毫摩尔浓度 溶质的质点数目 1mmol，NaCl = 2mOsm 1 ，CaCl2 = 3 1 ，葡萄糖 = 1,渗透压的计算,血浆（人体液）渗透压 = 298mOsm 等渗：= 血浆的渗透压 例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液，需
12、NaCl多少克？(1mmolNaCl = 2mOsm )2( X 58.5) 1000= 298 X 9g（0.9%）,(2)冰点降低数据法: 血浆的冰点= 0.52 C 溶液的冰点 = 0.52 C，与血浆等渗 W： 配制100毫升等渗溶液需加等渗调节剂的克数 a：未经调节的药物溶液冰点降低值 b： 1%等渗调节剂的冰点降低值,W =,0.52 - a,b,(2)冰点降低数据法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（ 血浆，冰点= 0.52 C，1%NaCl，冰点= 0.58 C2%盐酸普鲁卡因，冰点= 0.244 C ） W = （ 0.52 a）/
13、b= （ 0.52 0.244 ）/ 0.58= 0.478g,(3)氯化钠等渗当量法:,1g药物 呈等渗效应的NaCl量（1g药物 = X g NaCl，0.9%NaCl = 血浆渗透压） X = 0.009V EW E为药物的NaCl等渗当量 W为药物的克数,(3)氯化钠等渗当量法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因= 0.18 g NaCl，0.9%NaCl = 血浆渗透压） X = 0.009V - EW= 0.009 100 0.18 （1002% ）= 0.9 0.36= 0.54 g,3、等张浓度的测定,等渗溶液、等张溶液
14、: 0.9%NaCl，等渗、等张 红细胞膜对某些药物不是理想的半透膜（盐酸普鲁卡因、甘油、）甘油红细胞水红细胞溶血0.360.45%NaCl溶液也会出现溶血现象两种溶液的溶血现象相同-渗透压相同,（二）pH值调节剂 正常人体血液pH值为：7.35-7.45 大剂量的静脉注射pH值应接近正常人体血液pH值 肌肉及皮下和小剂量的静脉注射pH值为：4 9 锥管注射pH值应接近7.4 常用的pH值调节剂：枸橼酸，枸橼酸钠 ，乳酸 ，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸钠等,（三）增溶剂、湿润剂或乳化剂,增溶剂、湿润剂或乳化剂： 附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油 165 聚山梨酯20 0.01 聚山
15、梨酯40 0.05 聚山梨酯80(吐温80) 0.044.0 聚维酮 0.21.0 聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5 卵磷脂 0.52.0 脱氧胆酸钠 0.21 普郎尼克F-68 0.2,（四）抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体,螯合剂： 用量 EDTA2Na 0.010.05抗氧剂： 用量亚硫酸钠 0.10.2 亚硫酸氢钠 0.10.2 焦亚硫酸钠 0.10.2 硫代硫酸钠 0.1,（五）抑菌剂,抑菌剂： 用量%苯甲醇 12 对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.010.015 苯酚 0.250.5 三氯叔丁醇 0.250.5 硫柳汞 0.0010.01,（六）其它附加剂,1. 局部止痛剂 2. 助悬剂
16、 3. 延效剂,第四节 注射剂的制备,一、注射剂车间的生产工艺与管理GMP，药品质量生产管理规范科学化、规范化、符合生产需要,（一）液体安瓿剂的生产工艺流程,注射剂生产车间的划分： 一般生产区：无洁净度要求 控制区：洁净度为10万级或大于10万级 洁净区：洁净度为100级或1万级 控制区要求温度1828，相对湿度50%65%。 洁净区要求温度1824，相对湿度45%65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。,注射剂生产环境的要求,（1）温度和湿度 （2）压力差 （3）照度 （4）新鲜空气量,（三）注射剂的生产管理,1. 洁净室的管理,各种药品生产环境的空气洁净度要求,2. 操作人员
17、的净化（自学） 3. 生产管理（自学）P110-111,二、注射剂的容器、处理方法 1. 容器的种类、式样 玻璃、塑料 有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为1、2、5、10、20ml等 无色、棕色 易折安瓿,2. 安瓿的质量要求与注射剂的稳定性,高温灭菌、长期贮存 碱性药物（磺胺嘧啶）-侵蚀玻璃-小白点、脱片、混浊 耐热性差-爆裂 清洁度差-澄明度不合格,安瓿的质量要求,（1）无色、透明 （2）膨胀系数低 （3）物理强度高 （4）化学稳定性高 （5）熔点低 （6）无气泡、麻点、,3. 安瓿的检查,物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家
18、标准(安瓿)。 化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。 装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。,（二）安瓿的处理方法,灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌 洗涤方法： （1）甩水洗涤法：三次， 5ml （2）加压喷射气水洗涤法（质量高）气-水-气-水-气（4-8次），大安瓿 最后一遍：滤过的注射用水,（二）安瓿的洗涤,洗涤方法： （3）超声洗涤 （4）洁净空气吹洗法 （5）密封安瓿,2. 安瓿的干燥、灭菌,干燥：120-140 C 灭菌：180 C干热灭菌90分钟（无菌操作、低温灭菌的安瓿）远红外隧道式干热灭菌
19、：250-350 C24小时内使用,三、注射剂的配制,（一）原料的质量要求、投料计算 符合药典：注射原料标准 小样试制 投料：两人核对结晶水，含量下降，,（二）配制用具的选择、处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。 可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。 调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。 临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。,（三）配制方法 稀配法：将原料加入所需的溶剂中 一次配成所需的浓度，原料质量好的可用此法。 浓配法：全部原料
20、药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。,四、注射剂的滤过,（一）滤器的种类、选择 垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、,垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。 沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min） 板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒
21、的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。,微孔滤膜,微孔滤膜：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。 微孔滤膜的性能测定：测定孔径大小，孔径分布、流速等。 气泡点测试法：每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。,微孔滤膜,流速的测定：常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得
22、。 此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。,微孔滤膜,微孔滤膜的物理化学性质： 纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定的，在125以上就逐渐分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响。 聚四氟乙烯膜在260的高温，也不受影响。 纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。 聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。,（二）注射液的滤过 1、滤过装置 （1）高位静压滤过：质量好、慢 （2）减压滤过 （3）加压滤过,（二）注射液的滤
23、过,（2）减压滤过 设备简单 压力不稳，滤层松动，影响质量,3）加压滤过 设备复杂 压力稳，质量好，产量高 正压-无菌滤过,五、注射液的灌封,1、灌注药液 剂量准确、药液不粘瓶 增加装量：药典2ml-2.15ml 试灌 2、封口 100级，灌立即封-减少污染 直立旋转拉丝式封口 不漏气、颈端圆整光滑、 无焦头、尖头、鼓泡,五、注射液的灌封,3 通气问题 N2 CO2：不适合碱性药物，易爆 通气-灌药-通气 4、注射液生产联动化 洁净度高，减少污染,六、注射液的灭菌、检漏,（一）注射剂的灭菌 主要为：湿热灭菌法 灭菌效果-药物稳定性 F0 8 批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌 配制-灭菌 12
24、h,六、注射液的灭菌、检漏,（二）检漏 污染、泄漏 抽真空-颜料溶液,七、注射液的质量检查,（一）澄明度白点、纤维、玻璃屑 （二）热原 1、家兔法：与人一致对热原的反应 2、鲎试验法： 变形细胞溶解物+内毒素-凝聚反应 操作简单、灵敏度高（10倍）特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）,七、注射液的质量检查,（三）无菌检查 （四）降压物质的检查: 以猫为实验动物。 （五）其它检查,八、注射液的印字、包装九、注射剂的举例,八、注射剂的举例,(一) 盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection)处方 盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g氯化钠 8.0g 4.0g 0.
25、1 mol/L盐酸 适量 适量 注射用水加到 1000ml 1000ml,制法 取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀， 过滤分装于中性玻璃容器中， 用流通蒸气10030分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。作用与用途 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。,第五节 输液剂,一、概述 定义：静脉滴注输入体内的大剂量注射剂，50ml。 用量、给药方式，不同 质量要求、生产工艺，不同,一、概述,（一）输液的种类 1、电解质输液剂 2、营养输液剂 3、胶体输液剂,一、概述,（二）
26、输液的质量要求 1、无菌 2、无热原 3、澄明度 4、等渗、偏高渗 5、不加抑菌剂,二、输液的生产工艺,（一）输液剂生产工艺流程 配液-滤过-灌封-灭菌-质检-包装,（二）输液剂包装材料的质量要求与处理,玻璃瓶-透明硬质中性玻璃 塑料袋-重量轻、不易破损 水洗： 酸洗：旧瓶子 碱洗：新,橡胶塞-质量要求、清洁处理质量要求： 混浊、白点、与药液反应、 水碱水酸 水洗灭菌隔离膜-质量要求、清洁处理涤纶膜 特点： 乙醇浸泡 水洗,（三）输液的配制,与安瓿剂相似 浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅,（四）输液的滤过,与安瓿剂相似 加压滤过,（五）输液的灌封,药液灌注、 加膜、 盖橡胶塞、 轧铝盖,（六）输
27、液的灭菌,与安瓿剂相似 配制-灭菌（ 4h） F0 8分钟，12 防爆炸：,（七）输液的质量检查,1、澄明度、微粒 目检、微孔滤膜滤过法 2、热原、无菌,（八）输液的包装,标签 装紧,三、输液存在的问题、解决方法,（一）染菌 减少生产过程中的污染 （二）热原反应 使用过程、生产过程,三、输液存在的问题、解决方法,（三）澄明度、微粒问题 1、工艺操作 层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化 2、橡胶塞、输液容器质量 涤纶薄膜 3、原、辅料：注射用,又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解。 适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。,第六节、注射用无菌粉末,二、注射用冷冻干燥制品,冷冻干燥优点： 避
28、免药品高热分解 产品质地疏松，加水迅速溶解 含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存 产品剂量准确，外观优良，污染机会少 缺点：不能有效控制晶型，设备成本高,第七节、眼用制剂,滴眼剂(Eye-drop)为直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。,滴眼剂的质量要求：,1. pH值 正常眼可耐受的pH为5.09.0。pH 68时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。 2. 渗透压 眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。 3. 无菌,4. 澄明度 滴眼剂的澄明度要求比注
29、射剂要低些。 混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15m以下的颗粒不得少于90%，50m的颗粒不得超过10%。 不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。 5. 粘度 滴眼剂的粘度增大可使药物停留时间延长同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。 合适的粘度在4.05.0cPas之间。 6. 稳定性 眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱,(二)影响吸收的因素,1. 药物从眼睑缝隙的损失 2. 药物外周血管消除 3. pH 4. 表面张力 5. 粘度,滴眼剂的处方设计与附加剂选用,(一)pH值的调整 (二)渗透压的调整 (三)无菌度的保持 (四) 粘度的调整(五) 稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加,
