1、药物流行病学研究 在药品安全性评价中的应用,北京大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系詹思延,上市前临床试验的局限性,观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展 药物上市后监测和药物流行病学研究,药物流行病学pharmacoepidemiology,Pharmacology: 研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。Epidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。应用流行病学知识、方法
2、和推理研究人群中药物的应用及效果药物流行病学(Porta & Hartzema，1987).,主要用途（1）,1. 补充上市前研究中未获得的信息量化已知ADR发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。,主要用途（2）,2. 获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。 3. 总体贡献(1)确保用药安全(2)履行伦理和法律的义务,进行药物流行病学研究的理由 （Strom),
3、进行药物流行病学研究的理由（Strom),是否开展研究还取决于对风险的耐受性,影响风险可接受性的因素,一些灾祸的年度死亡风险（Strom),对于药物安全性的判断是个人和/或社会对某种风险可接受性的价值判断,常用研究方法,病例报告,药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。 病例报告的作用有多大？,BMJ 2006;332:335-9.,Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes,52/63 83%缺乏进一步的证实,BMJ 2006;332:335-9.,该研究的结论,病例
4、报告价值有限，因为可疑的反应极少得到证实性的调查。 病例报告提示的警告信号未被系统纳入通常使用的药物信息资源。,BMJ 2006;332:335-9.,不同意见: Case reports were dismissed too quickly Case reports generate signals efficiently,病例报告,病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定； 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论； 对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告的作用较小。,Non-sedating antihistamine d
5、rugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems?,Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998（De Bruin, M. L， 2002）,生态学研究,是以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。 ADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群
6、、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。,生态学研究,生态学谬误,生态学研究中，我们并不知道每个个体的暴露与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素，因此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结果解说时必须慎重。 生态学上某疾病与因素分布一致，可能是该因素与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二者毫无联系，此即所谓的生态学谬误(ecological fallacy)。,横断面研究,是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调
7、查。了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。,横断面研究,ADR监测方法,自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）,病例对照研究 (case-control study),在研究ADR时，可将研究对象
8、按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例： 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 经期使用月经棉与中毒性休克综合症 口服避孕药与心肌梗塞 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,第一节 基 本 原 理,研究示意图,反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停 病例组母亲 对照组母亲有 12（a） 2（b）无 38（c） 88（d）50（a+c） 90（b+d）OR=13.9,母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,(Ralph I. Horwitz,
9、Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, 2000),苯丙醇胺(PPA)与出血性中风的相关性 出血性中风项目(HSP)最终报告,队列研究(cohort study),队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联.如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的.,N,目标人群,代表性 样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局,Y,N,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已
10、有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,研究类型,BMJ 2007;334;242,通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的 219 088名处方venlafaxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin的患者。结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。 未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。,嵌入式病例对照研究,临床试验（clinical trial）,随机对照试验(Randomized Controlled
11、 Trial, RCT) 随机临床试验(Randomized Clinical Trial, RCT) 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为,设计：由组织实施随机对照初级预防实验，计划随访期.年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组合片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（人）给予安慰剂,Women Health Initiative (Jacques E et
12、al, JAMA 2002),主要观察结局 冠心病(CHD) 侵入性乳腺癌 脑卒中 肺栓塞(PE) 子宫内膜癌 结肠直肠癌 髋部骨折 其它原因所致死亡 全结局指标,Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002),临床结局,药学杂志发表的RCT质量,某药学杂志19962000年有关药物临床试验论文110篇 存在问题的临床试验文献44篇,占入选文献的40。 诊断标准：未交代、无来源、不完整； 研究对象：无对照组或未随机分组； 试验方法：试验药和对照药未用双盲或未交代合并治疗； 观察指标：观察远期指标和经济指标的文献较少； 统计学处理：统计方
13、法与统计资料不相称。（刘振威. 蔡映云，2001）,针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL, Zhan SY, BMJ. 1999, 319: 160-161）,针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上进行 综合大量类似研究，是循证决策的良好依据 综述过程依照一定的标准化方法,NEJM,2007;356,2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决，认为效益风险。 2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列
14、酮安全性的认识。,meta分析应强调对异质性的分析和处理,药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。,SARS期间预防用药及其问题研究,系统性综述药物不良事件监测资料分析定性研究横断面调查病例对照研究卫生经济学评价,中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究,常见不良反应,肝损害,过敏反应,听神经损害,视神经损害,血液系统损害,肾损害,关节痛,中枢末梢神经损害,胃肠反应,文献报道的各类型不良反应发生率,（夏音音，詹思延，2007）,研究方案目标、内容,研究目标： 了解抗结核病药品不良反应的发生率及对病人安全
15、性的危害； 评价抗结核病药品不良反应对中国结核病控制的影响程度； 探讨抗结核病药品不良反应的原因（危险因素/相关因素）； 对抗结核病药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估； 制定中国抗结核药品不良反应报告规范和评价标准；,研究方案目标、内容,研究内容： 问卷调查/报告内容：包括基线调查和结局调查； 实验室检测内容：肝肾功能、血尿常规以及乙肝病毒表面抗原; ADR监测报告分析内容； 文献研究内容；,研究方案研究方法,技术路线,药物流行病学设计原则,明确本次研究的目的和研究推论的总体人群； 根据研究目的选择正确的研究方法； 在研究设计过程中要始终坚持四项原则 代表性 可靠性 可比性 显著性,
16、药物流行病学特殊问题,明确定义药物暴露 对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定; 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述; 出示药品包装，查阅病历及原始处方; 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。,药物流行病学特殊问题,明确定义异常结局 疾病发生的时间要明确定义 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例； 还要考虑疾病的严重程度。,药物流行病学特殊问题,注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。,药物流行病学特殊问题,正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。,药物流行病学特殊问题,谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。,展望,研究内容日益拓展 药物经济学评价 药物对生命质量影响的评价 循证评价 研究领域日趋纵深 ADR监测从群体水平深入到分子水平 研究设计逐渐完善 病例交叉设计 病例-时间-对照设计 研究手段不断丰富 药物基因组学和药物遗传学的应用,Thanks!,
