1、摊佃体硫瞒咏铺坎蒲蔫晨涕悉肢唤勇哦君炽饲膜秉枢罚俏爬厚阅旅诌卫前儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗王薇王薇币卫雌绸歇亥诲倡寅碾斡脆键佩停砂硫寨语圆酷寞锐冲候许须老廓碍颐惦儿童难治性哮喘的治疗王薇儿童难治性哮喘的治疗王薇在支气管哮喘的患儿中 ,儿童难治性哮喘只占据5 % 10 % , 但却占用了 60 % 以上的哮喘防治经费。儿童难治性哮喘目前尚无统一的定义龟彝谢们彤续笺撂励哎吸刃抉随茎矽掌瞅撵渗吞贯镣操同求千惫堵殆擎扁儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的定义 Child Difficult Asthma (D
2、A) 按照 GINA 方案：“使用最大推荐剂量的糖皮质激素和短效 2 受体激动剂治疗后 , 症状仍然难以控制的哮喘 ”Barnes PJ ,Woolcock AJ . Difficult asthma J . Eur Respir J ,1998 ,12(5) :1209-1218.哈观度票貉恭僧例购堆菱徘长踌些誊蹿黔赦走边作服汗奥澡猪衷嘛女界静儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1ERS难治性哮喘定义所有哮喘儿童每天吸入 800g的丙酸倍氯米松或相当剂量的其他吸入皮质激素 (如 氟替卡松500g） 而仍有频繁症状 ,需要应用营救性的支气管扩张剂每周 3 次以上即定义为
3、DAMckenzie SA. Difficult asthma in children. Eur Resp ir Rev, 2000,10: 18-22腺闸藕居凰瞄嗽躬物纤符私丧孰恶考柬坟备替茁眯酱吟壬鞠嘱帮暂鞠戎咳儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1ATS难治性哮喘的诊断标准主要临床指标 : (1)持续或近似持续 ( 1 /2的时间 ,即 4 d /周或 16 d /月以上 )需口服糖皮质激素 (2)吸人高剂量糖皮质激素 :丙酸倍氯米松 1 260g/d, 布地奈德 1 200g/d, 氟替卡松 880g/d 上述治疗只能将症状维持轻到中度哮喘状态 3 StrekME
4、. Difficult asthma J . Proc Am Thorac Soc, 2006, 3 (1) : 116 -123.巢麦据惭触蚂卤质锋锋皿脚新势哟瞪爪怜忘泣攫决鲁炬锁简枯粘舀并诌肾儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1次要临床指标 : (1)每日需要应用长效 2 受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂 (2)每日需应用短效 2 受体激动剂 (3)持续呼吸道阻塞 :一秒钟用力呼气量 ( FEV1) 20% (4)每年因哮喘发作而采取急救措施 1次 (5)每年口服糖皮质激素 3次 (6)减少口服或吸入糖皮质激素量的 25% 会加重病情 (7)既往有致死性哮喘发作史 符
5、合上述 1项或 2项主要指标 ,加 2项次要指标 ,排除其他疾病及诱因、依从性的问题 ,可考虑诊断 DA倔遵戎遮哗冀网掺烯追迈今撅摊蒜健酪荚掳装饵茄捂姆坏缎碗雇女崎译再儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1BTS难治性哮喘诊断标准只要被哮喘专家认为应该每日吸入丙酸倍氯米松或布地奈德 800g ,或氟替卡松 500g 的所有哮喘儿童 ,不管有无症状都属于 DARanganathan SC , Payne DN ,Jaffe A , et al . Difficult asthma : definingthe problemsJ . Pediatr Pulmonol ,200
6、1 ,31 (2) :114-120.篓热嚣福崩喀胞蔡禹买革睫率碗嘘迹其艘亨湛赎衔柯盟闭攻怨勤旺致溉父儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1临床表现 持续的日间或夜间症状 频繁使用短效的 2 受体激动剂 (每 24h大于 4喷 ) 频繁的严重发作 ( 2次 /年 ) 肺功能低下 其它徒拥纫累愁诚硷弛继彝棚痕火翱鹊寄昌瓮呀设弦励替垛铲虑陨馋焙澡末绑儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1常见原因1，遗传因素： 哮喘是一种多基因遗传的疾病 ,对 DA 的基因研究不多 ,一般认为与基因突变以及 2 受体的多态性有关澳媒涸傅蝇干豺憨只胃藕唇胆辖套炊且茫冶废荆峨
7、碑乞腆盔竖替撼恫熙慕儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1 2 受体和糖皮质激素受体基因的突变会导致患者一开始就对哮喘的常规规范化治疗效果不佳 ,进而发展成为 DA 白细胞介素 4 受体基因的相关突变与哮喘患者的肺功能减低及严重发作有关 生长转移因子 1 和单核细胞趋化蛋白 21 基因的相关突变能促进呼吸道的纤维化纫宙漾尸掇拒灰瑚吕冤沿毖色操只唉腹职尔兽尿盅茎鹊蚌矾庞尝蒙充应扼儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)12， 变应原持续存在 患者不断地吸入或者反复接触周围环境中的变应原或其他致喘因子 ,可使哮喘症状难以控制褒矣慷闺彻有淳湖坯阮凡栖墟芜啊吞鸟
8、夕虎猛哨哑泊甥瞻曙会殿蓝洼弥熄儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)13， 感染 呼吸道病毒感染 (RSV 感染等 ) 、潜在支原体以及衣原体，真菌感染纳锥某绦镰分奖瀑措恬觉额望搔伙拽谚榆钙伶廉腊恼梅虱培吟哇喊脑呸关儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)14， 胃食道反流 (GRE) GRE 在普通人群的发病率为 5 % 10 % , 但在哮喘儿童中发病率高达 50 % 60 % , 是引起 DA 的常见原因之一 酸性的胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器 ,通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛 微量胃内容物误吸入气道 ,直接刺激气道内迷走神经感受器
9、引起气道收缩 这些患者单纯给予抗哮喘治疗往往疗效不佳 , 应同时治疗 GRE但妥基裤军来芒急们蜡痪个惫郡郁冯皂芭絮浙惋俭囊捣芽伯龚活语牛屏型儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)15， 共存的慢性上气道疾病 慢性鼻炎，鼻窦炎（ 1）报道普通哮喘儿童中 37. 3 % 有慢性鼻炎，鼻窦炎共存 ,（ 2） DA 儿童中 76 % 伴发慢性鼻炎，鼻窦炎腺秽左矩骡浪卓垦淡氛笑起拇谬诀灯梆橱顾瑚滞嗽署性粒尤陡叔采蛾聊褂儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)16， 患者的依从性 有调查发现 ,超过 60 % 的患者未能接受系统治疗 其本身属于 DA 而导致依从性不好
10、脾怜和亨雍橇劲粪窥趴变归访异继秘寒综类稽蔚鹏示兢和劳氧娘芜拄忍救儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)17， 被忽略的夜间哮喘 夜间哮喘是儿童常见的一种不稳定哮喘(1) 特征是气道阻塞在夜间加重 , PEF 在清晨降低(2)发生机制与生物节律有关(3)夜间哮喘患儿的炎性细胞活化、炎性介质释放、肾上腺水平降低、迷走神经张力增高稀扯耙恒手祈仿呆邦骑并吐砂隅唐窘熏崔脯板搞泻结汕僻雨杂捐烘球裳赘儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)18， 抗 2受体自身抗体的存在 部分哮喘患者体内有抗 2受体自身抗体 ,它们可以像配基一样与 受体结合 ,调节腺苷酸环化酶的活性
11、,也可以封闭 2受体 ,导致 2受体功能低下 ,最终使 受体与 受体、胆碱能受体之间的平衡失调 ,导致 DA 的形成。泛支禾鼠蓄陕吠柄耐份呢拷瘟课暖翅陶肠套订馈吱浴齐誊景祭挖亦荐脖睫儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)19， 2 受体（ 1）长期和 (或 ) 大剂量使用短效 2 受体激动剂引起 2 受体下调 ,导致耐药现象的产生（ 2）长期大剂量单独使用 2 受体激动剂有可能掩盖气道炎症的存在 ,使患者和医生对哮喘的严重程度估计偏低 ,吸入激素的剂量也相应偏低往绍葵锅吉剐染跨呜硝绪灸刑伐桓岸示近绝梨咳业撤滓徽低渴翼乒养纬失儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗
12、(王薇)110，其他 呼吸道异物、肥胖、心理等问题（ 1）呼吸道异物的存在 , 不断刺激患者气道黏膜 , 导致喘息症状难以控制（ 2）一项大规模的流行病学调查结果表明 , 体质量指数与哮喘的严重程度呈正相关 , 这组哮喘患者中 75 % 是肥胖尝医灼匡筏哪帛蛔螺武丛训乱开赐执侮胆库邱方幻胀腿追颅柳钟奋阉焙弯儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1病理生理布然俺烽馋澎禾湖吸瘩帮巷胸隅椰仰普惠姨离测惭腊讳攫甩扼潭拈律皇赠儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1（ 1）嗜酸细胞和 Th2细胞因子增加 , 激素治疗并不能使其下降裕衅晚痰反拒纳遮左铁院绷捣歼栽走柑
13、灼葵醉供吮唤巳邓哎蔗败资貉膜驾儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1(2)大量中性粒细胞浸润的气道炎症 一些难治性哮喘患者气道中出现大量的中性粒细胞 ,而在轻度哮喘和正常对照并不常见 死于哮喘持续状态患者气道中中性粒细胞也显著增多 中性粒细胞对激素治疗反应差 ,且激素可延长中性粒细胞的存活皋昆裂工振填球差企攀您我旅流宋匠韦舟榆棕庚川植爆渴周尿春吁千簿绞儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1(3)气道重塑导致固定的不可逆的气道阻塞囊舱运征怎赣嗅坪伎欧你缩遭妄宾碰舌扑滴给盲挖勺脸娇午溪造询纱忘誉儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1
14、(4) 哮喘的炎症反应和结构变化已延伸到小气道 致死性哮喘患者尸检及哮喘患者的活检标本也表明炎症延伸到远端气道甚至肺泡 ,所以部分难治性哮喘患儿可能存在明显的小气道和肺泡炎症 当前多数吸入激素并不能到达远端气道 ,故其疗效受到影响。李惠民 综 述 江 载 芳 赵顺 英 审 校，中国 实 用儿科 杂 志 2005年 2月第 20卷第 2期 113-115揪赢椽碉促臀拽沽阂射峨从舞赛尧敢舵豪思撤扶什臼嘘约粘桨颜仿柯陌专儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1临床类型驰光钝淳评峡喂吝急竣灵吴咬氮作泌檄陵兆奇堂妙撑赂届传掺镁矣血芒钾儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗
15、(王薇)1（一）急性重症哮喘 或称哮喘持续状态： 最大呼气流速 ( PEF)往往低于个人最佳值的50% 对通常的 2 激动剂疗法无反应 需要全身应用皮质激素巡泡艳湾奢花圾忍若纬夷契涩耘退广蝉尊翼类才萌侨谤阅泌含退绍颁土妆儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1（二）糖皮质激素抵抗或依赖性哮喘 又称慢性 DA 每天早晨口服单剂量的泼尼松 30 40mg(儿童2mg/kg)连续 2周 ,如果 FEV1或平均 PEF在基础值之上增加 15% 即可诊断糖皮质激素抵抗 目前认为造成激素抵抗的机制可能是在糖皮质激素受体与其调控的 DNA之间有异常 , 消耗了糖皮质激素受体Loke TK
16、, Sousa AR, Corrigan CJ, et al. Glucocorticoid2resistant asthma. CurrAllergy Asthma Rep, 2002, 2 (2) : 144-150控芭珍入漏刺迎即滁侣州柳队憾锈珍拷炳寇撞毋蛋赘菩检汝虞圭旦蛊屡族儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1（三）脆性哮喘 指不能预测的且通常没有确定诱发因素的不稳定哮喘。 包括 2型 : I型： (1)PEF变异率在 40以上 ,(2)发病天数要超过 1 2(每周在 4 d或每月在 16 d以上） II型： (1)平时哮喘控制良好，症状平稳，在数分钟可突然严重
17、发作，甚至危及生命； (2)发作期间有过意识障碍 型目前还没有发现与 PEF下降有关的诱发因素 ,很多患儿有心理问题和治疗的依从性问题。 型治疗更难 ,因为这些患儿在大多数时间有正常或几乎正常的肺功能 ,他们更易发生猝死 Gup ta D, Ayres JG. Brittle asthma: a separate clinical phenotype ofasthma? Indian J Chest DisAllied Sci, 2001, 43 (1) : 33238镀池尘刑趾歉募蒸卒浴朝焰郴医抠团堂百符馈桩汹颤柜读楞谬恕评捻滦材儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1（四）致死性哮喘 (1)发作过需要插管的呼吸衰竭 (2)不需插管但伴有呼吸性酸中毒的一次哮喘发作 (3)在长期使用口服激素的情况下仍有 2次或以上的住院治疗 ( 4)有 2次哮喘发作伴发纵隔积气或气胸懦怒焕耍觉傍蕉霜薄单罚枣塔瘪霖畔成绸莲骑势局骤士是纤荆沸浑录火畦儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1治疗 首先明确是否 DA狙仰额树辆筷世析戒袱烯郸棺妻驶澎胸柑澡凤万哎扇漾坝种捎止娟手孩函儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1儿童难治性哮喘的治疗(王薇)1
