1、四名词解释 是由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理,生化学全合成工艺产药物的过程由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物,如氯霉素 化学半合成工艺 是由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造和物理处理,生产药物的过程这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生 物合成途径制备,如头孢菌素 C巴卡亭等微生物发酵制药通过微生物的生命活动产生和累积特定代谢产物药物的过程称为微生物发酵制药 药物工艺路线 线 类型反应法 是指利用常见的典型有机化学合成反应与合成方法进行合成工艺 具有工业生产价值的合成途径,称为药物的工艺路线或技术路路线设计的方法 追溯求源法 从药物分子的化学结构出发,
2、将其化学合成过程一步一步逆向推 导,进行寻源的方法称为追溯求源法 模拟类推法 对于化学结构复杂合成路线设计困难的药物可以类似化合物的合 成方法进行合成路线设计 如杜鹃素可以模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线 设计 平行反应 又称为竞争性反应,反应物同时进行几种不同的反应;在生产上将所 需要的反应称为主反应 ,其余为副反应 例如甲苯的硝化反应可以得到邻位和对 位两种产物 可逆反应 可逆反应为一种常见的复杂反应,方向相反的反应同时进行,对于正 反方向的反应质量作用定律都适用; 例如乙酸和乙醇的酯化反应 催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度, 而本身在化学反应前后化学性质没有变化,这
3、种物质称之为催化剂 相转移催化剂(PTC) 培养基 是供微生物生长繁殖和合成目标产物所需要的按照一定比例人工配制的多种营养物质的混合物同时也提供了渗透压 pH 等营养作用以外的其他微 生物生长所必需的环境条件 污染 发酵生产过程中,除生产菌以外的任何微生物都属于杂菌,感染杂菌的发 酵体系为污染 消毒 是指利用物理和化学方法杀灭或清除病原微生物 , 达到无害化程度的过程, 只能杀死营养体 ,而不能杀死芽胞,杀灭率 99.9%以上 杀菌 是指杀灭或清除物料或设备中所用生命物质,达到无活微生物存在的过 程,杀灭率 99.999999%以上 补料 是间歇或连续补加一种或多种成分的鲜鲜培养基的操作过程
4、放料 是指发酵到一定时间,放出一部分培养物,又称带放接种量 是指接入的种子液体积和接种后的培养液总体积之比 反应器 是用来进行化学反应或生物反应的装置,是一个为反应提供适宜的反应 条件,以实现由原料转化为特定产品的设备 选择性 即各种主副产物中,主产物所占的比率或百分数,可用符号 表示 转化率 对于某一组分 A 来说, 生成产物所消耗掉的物料量与投入反应物料量之 比简称为该组分的转化率,一般以百分率表示 中试放大 (Scale up) 就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件,在中试 车间进行的实验研究 放大效应(scale up effect) 这种因过程规模变大而造成原有指标不能重复的现象
5、 称为放大效应 清洁生产 (cleaner production) 是指将整体预防的环境战略持续应用于生产过 程的产品中,以期减少对人类和环境的风险 生产工艺规程:基于生产工艺过程的各项内容归纳写成的一个或一套文件,包括 起始原料和包装材料的数量,以及工艺加工说明 注意事项生产过程控制 标准操作规程(standard operation procedure,SOP ) 诱变育种:人为创造条件 ,使菌种发生变异,从中筛选优良个体,是当前菌种选 育的一种主要方法,其特点是速度快,收效大,方法相对简单 基因工程育种 反应终点 助催化剂 催化毒物 催化剂的活性 载体 配料比: 参与反应的各物料之间物质
6、量的比例称为配料比 “一勺烩”工艺 在同一个反应器中,连续加入原辅材料,以进行一个以上的化学 单元反应,成为一个合成工序,习称“一勺烩”工艺 “尖顶型”反应:反应条件要求苛刻,稍有变化就会出现收率下降,副反应增多 “平顶型”反应:工艺操作条件要求不甚严格,稍有差异也不至于影响产品质量和 收率,可减轻工人的劳动强度生化需氧量(BOD) 是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量 常用 BOD5,即 5 日生化需氧量,表示在 20 下培养 5 日,1L 水中溶解氧的减 少量 化学需氧量(COD) 是指在一定条件下用强氧化剂(K2Cr2O7 KMnO4)使污染 物氧化所消耗的氧量 全混流反应器
7、 活塞流反应器 五 六 选择题 填空题三 填空题 1化学合成反应或生物合成反应分离纯化过程质量控制 2制备原理 工艺路线 质量控制 3微生物发酵工程基因工程 细胞培养工程 4化学结构 5类型反应法分子对称法 追溯求源法 模拟类推法 6平顶型 尖顶型 7直线方式 汇聚方式 8酸碱催化金属催化 酶催化和相转移催化 9鎓盐类冠醚开链聚醚 (非环多醚类) 10化学拆分 化学不对称合成方法 11单因素平行试验优选法多因素正交设计法均匀设计优选法 12保护 7-OH 13初级代谢产物 次级代谢产物 14菌体生长期产物合成期和菌体自溶期延滞期 对数生长期 减速期 静止 期 衰亡期 15自然选育诱变育种 杂交
8、育种基因工程育种 16低温斜面保存 液体石蜡密封保存 沙土管保藏冷冻干燥保藏液氮保藏 18化学灭菌 辐射灭菌干热灭菌 高压蒸汽灭菌 培养基的过滤灭菌 19苯乙酸及其衍生物 ,例如苯乙酰胺 苯乙胺苯乙酰甘氨酸等 20莱氏合成法 两步发酵法21干扰素 22全混流反应器平推流( 活塞流或柱塞流)反应器 24质量作用定律 四 简答题 1答:制药工艺的研究可分为小试 中试及工业化生产三个步骤,分别在实验 室中试车间和生产车间进行小试研究 :研究工艺路线设计反应规律,工 艺参数,原料 质量控制标准,并核算成本;中试研究:放大技术及其影响因 素 工业化生产工艺研究与优化; 工业化生产工艺研究: 制定或修订工
9、艺规程 工艺验证,产品的安全生产及有效验证,并在生产过程中不断完善和改进工艺, 提高企业效益和市场竞争力 2答: 中药制药工艺的特点是以化工分离提取单元操作组合(多步 )为主,主 要用于生产中药;化学合成制药工艺特点是以连续多步化学合成反应,随即分离 纯化过程,主要生产分子量较小的化学合成药物;生物技术制药工艺特点是以生 物合成反应一步生成产物, 随后进行生物分离纯化过程, 主要生产生物技术药品, 包括分子量较大的蛋白质核酸等药物,以及化学难以合成的过高成本的小分子 量药物 3答:药物工艺路线是具有工业生产价值的合成途径,称为药物的工艺路线或 技术路线理想的药物工艺路线应该是:1)化学合成途径
10、简易; 2)需要的原 辅材料少而易得,量足;3)中间体易纯化,质量可控,可连续操作; 4)可在 易于控制的条件下制备,安全无毒; 5)设备要求不苛刻;6)三废少,易于治 理;7)操作简便,经分离易于达到药用标准;8)收率最佳,成本最低,经济效 益最好 4答:药物生产工艺研究的七个重大课题:1) 配料比 2)溶剂 3)催化 4)能量供 给 5)反应时间及其监控 6)后处理 7)产品的纯化和检验 5答 :应用重结晶法精制最终产物时,一方面要除去由原辅材料和副反应带来 的杂质, 另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小 晶型和溶剂化等的影响 选择重结晶溶剂规律:相似相溶;溶质极性很大用很大极性的溶剂
11、溶解;反之, 用非极性溶剂溶解,在实际生产过程中,用混合溶剂作为重结晶溶剂 6答:1) 催化剂能降低反应活化能 ,增大反应速度 大多数非催化的活化能 Ea=167188kJ/mol,催化的活化能 Ea=65125kJ/mol,使用催化剂时,活化能大大降低 催化剂只能加快反应速率, 它的目的缩短反应时间, 不能改变化学平衡 它是通过改变反应历程实现催化作用的 催化剂对于正反应速率常数和逆反应速 率的常数的影响是相同的 即正反映的优良催化剂可是逆反应的优良两催化剂 2) 催化剂具有特殊的选择性不同类型的化学反应,有各自适宜的催化剂 ; 对 于同样的反应物系统,应用不同的催化剂,可以获得不同的产物
12、7答:催化剂的活性就是催化剂的催化能力 工业上要求催化剂具有活性选 择性和稳定性在工业上常用单位时间内单位重量(或单位表面积)的催化剂在 指定条件下所得到的产品量来表示影响催化剂活性的因素较多:1)温度 温度 对催化剂活性影响很大,温度太低时,催化剂的活性小,反应速度很慢,随着温 度上升,反应速度逐渐增大,但达到最大反应速度后,又开始降低绝大多数催 化剂都有活性温度范围2)助催化剂 在制备催化剂时,往往加入少量物质 (10 Pas 的液体 离开釜壁并倾斜安装,可减小挡板宽度 ;12 高 粘度流体 无需安装 17答:物料衡算可以以每批操作为基准 ,也可以为单位时间 每千克产品为基 准; 选择性即
13、各种主 副产物中, 主产物所占的比率或百分数, 可用符号 表示 转化率 对于某一组分 A 来说, 生成产物所消耗掉的物料量与投入反应物料量之 比简称为该组分的转化率,一般以百分率表示,用符号 XA 表示;收率是主要产 物实际产量与投入原料理论产量之比值,也用百分率表示,用符号 Y 表示 三者 间的关系为 Y=X 18答:影响中试放大的因素有:1)放大效应 制药工艺过程很复杂,如果简单 的对小试的操作条件进行放大,将导致放大结果的数量和质量发生变化;放大效 应多指放大后反应状况恶化,转化率下降,选择性下降造成收率下降 2)原 辅材料杂质 将小试工艺直接用于生产,由于原料来源不同,导致放大失败也很
14、 不鲜见 ,在化学制药中,原辅料中的微量杂质,可能使催化剂中毒,或引起副反 应,也可能影响产品的质量3)反应规模 在放大过程中,反应器规模的变化 对化学反应过程和生物反应过程及其单元操作有从量变到质变的影响; 反应器放 大后会影响物料的传热和传质以及混合效果 4)其他因素:例如物料输送 设 备腐蚀 搅拌放大等工程问题,充分研究这些问题,可望获得放大效应 19答:1)物理方法 利用物理作用将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来, 在分离过程中不改变化学性质,如沉降气浮过滤 蒸发 浓缩等;2)化学 方法 利用化学反应原理来处理废水中各种形态的污染物分离出来,如中和凝 聚氧化和还原3) 物理化学方法 综
15、合利用物力和化学的作用除去废水中污 染物,如吸附法 离子交换和膜分离技术等4)生物方法 利用微生物的代谢 作用,使废水中呈溶解和胶体状态的有机污染物转化为稳定 ,无害的物质,如 H20,CO2 等20答:一生产工艺绿色化;例如研究少污染或无污染的生产工艺,采用新技 术( 立体定向合成,固相酶技术相转移催化反应等 )等二循环使用与无害 化工艺;例如合成过程中母液可以循环套用三 资源回收综合利用 ;包括原料 资源综合利用水资源综合利用 二次资源的综合利用和废物的综合利用;四 加强设备管理; 解决化工设备跑冒 滴漏严重的问题 五论述题 1答:有机反应很少是按照理论值定量完成,这主要由于有机化学反应的
16、复杂 性,往往会发生可逆反应平行竞争或串联的副反应等 ,合适的配量比,在一定 的条件下也就是最恰当的反应物的组成, 配料比的关系, 也就是无聊的浓度关系, 寻找最合适的配料比目的:提高收率降低成本 减少后处理的负担 ;配料比主 要根据反应过程的类型来考虑:1)可逆反应 可采取增加反应物之一点浓度(即 增加其配料比), 或从反应系统中不断除去生成物之一的办法 ,以提高反应速度 和增加产物的收率 2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度 时,则增加其配料比最适合的配料比应是收率较高,同时单耗较低的某一范围 内3)若反应中,有一反应物不稳定,则可增加其用量,以保证有足够的量能参 与主反
17、应 例如催眠药苯巴比妥生产中最后一步反应由苯基乙基丙二酸二乙酯与 脲缩合,该缩合反应在碱性条件下进行,脲在碱性条件下加热易分解,所以要用 过量的脲 4)当参与主 副反应的反应物不尽相同时,应利用这一差异,增加 某一反应当用量,以增加主反应当竞争力5) 为防止连续反应(副反应) 的发生, 有些反应当配料比宜小于理论量 ,使反应进行到一定程度 ,停下来 如乙苯是在 三氯化铝催化下,将乙烯通入苯中制得所得乙苯由于引入乙基的供电性能 ,使 苯环更为活泼,极易继续引入第二个乙基 3答:绝大多数化学反应都是在溶剂中进行的,溶剂可以帮助反应散热或传热, 使分子均匀分布,增加分子碰撞和接触的机会,加速反应速率
18、;同时溶剂还是一 个稀释剂,在采用重结晶法精制产物时也需要使用溶剂,溶剂会直接影响反应速 度方向深度产品构型,对产物进行有效分离 精制及重结晶等无论是 反应溶剂还是重结晶溶剂都要求溶剂具有不活泼性,即溶剂应是稳定而惰性的, 尽量不干扰反应过程 1.溶剂对反应速度的影响 有机反应按其反应机理可分为两大类: 游离基反应; 离子型反应 在游离基反应中 , 溶剂对反应并无显著影响; 在离子型反应中,溶剂对反应影响是很大,选择合适的溶剂,可以实现化学反应的加速或减缓 例如极性溶剂可以促进离子反应, 显然这类溶剂对 SN1 反应最为 适合2.溶剂对反应的影响 例如甲苯与溴进行溴化时,取代反应发生在苯环上,
19、 还是在甲基侧链上,可用不同极性的溶剂来控制在 CS2 溶剂溴化发生在侧链; 在硝基苯溶剂中溴化发生在苯环上 3.溶剂对产品构型的影响 由于溶剂极性不 同,有的反应产物中顺反异构体的比例不同Wittig 试剂与醛类和不对称酮类反 应时, 得到的烯烃是一对顺反异构体 研究表明, 当反应在非极性溶剂中进行时, 有利于反式异构体的生成;在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成4. 溶剂极性对化学平衡的影响 溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响例如 溶剂极性的不同,影响了 1,3-二羰基化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种 异构体的含量,因而也影响以 1,3-二羰基化合物为反应物的反应收率等包括
20、-二醛,-酮醛,-二酮, 酮酸酯等 4答:氧是细胞呼吸的底物 ,氧浓度对细胞影响很大,也反应了设备的性能 溶解氧就是溶于培养液中的氧含量, 表示方法为绝对含量, 饱和氧浓度的百分数 检测方法为在线溶氧电极(如原电池型电极 )溶解氧浓度由供氧和需氧两方面 所决定,使之需氧不超过设备的供氧能力氧溶解过程即氧从空气气泡扩散到培 养液;耗氧即菌体吸收溶解氧的过程;发酵过程中溶解氧速率必须大于或等于菌 体摄氧速率,才能使发酵正常进行控制策略:供应量和需要量二个方面考虑使 之需氧不超过设备的供氧能力 直接提高溶解氧的措施有增加氧传递推动力如搅 拌转速和通气速率等,简介控制溶解氧的策略就是控制菌体浓度,主要
21、措施为: 1) 增加氧分压:通入纯富氧空气,增加溶氧浓度,不经济;或通过改变通气速 率: 加大通气流量,通入空气往往高于所需量的两倍,有时达 5-10 倍;再或者 提高罐压,增加了 CO2 浓度,对设备要求高,而且增加了动力消耗,同时影响 微生物生长;2)控制搅拌 通过增加搅拌转速,提高供氧能力;如果发酵液黏 度较大,流动性差,限制了氧传递,可通过中间补加无菌水,降低黏度 3)增 加传氧介质 传氧中间介质能促进气液相之间氧的传递 ,如烃基石蜡 甲苯及含 氟碳化物4) 控制菌体浓度 摄氧速率随菌体浓度增加而按比例增加,但氧传 递速率随菌体浓度对数关系减小,如果菌体浓度过高,可适当降低发酵温度,抑
22、 制微生物的生长;5)综合控制 溶解氧的综合控制可采用反馈级联策略,把搅 拌通气 菌体生长等多变量联合起来,实现多维一体控制第一章 绪论 1.化学合成制药:全合成制药, 半合成制药,手性制药第二章 化学制药工艺路线的设计和选择 1.化学制药工艺路线的基本内容:针对已经上市的药物或临床研究申请的药物,研究如何应用有机化学合成的理论和方法,设计出适合工业生产的合成工艺路线意义:满足需要,占住先机,改进革新 药物工艺路线设计的主要方法:类型反应法,分子对称法,追溯求源法,模拟类推法2.追溯求源法:益康唑先拆分 C-O 键(a) 追溯求源法: ,后拆分 C-N 键(b)3.工艺路线的评价标准:1)化学
23、合成途径简捷;2)所需的原辅材料品种少且易得,有足够数量的供应;3)中间体容易提纯,质量符合要求 ,多步反应连续操作;4)反应在易于 控制的条件下进行 ,安全无毒;5)设备条件要求不苛刻;6)三废少且易于治理;7)操作简便,经分离提纯易达到药用标准 ;8)效率最佳,成本最低,经济效益最好 4.化学反应类型的选择:工业生产倾向采用 “平顶型”反应5.合成步骤:直线方式,汇聚方式第三章 化学制药的工艺研究 1.合成工艺研究的主要内容:配料比 ,溶剂,温度和压力,催化剂,反应时间及其监控,后处理,产品的纯化和检验2.化学反应的内因:反应物和反应试剂分子中原子的结合状态键的性质立体结构 官能团的活性,
24、各种原子核官能团之间的相互影响及物化性质等 化学反应的外因:配料比,反应物的浓度与纯度 加料次序 反应时间 反应温度与压力溶剂 催化剂pH 值设备条件 反应重点控制,产物分离精制,质量控制等3.双分子反应:反应速率和反应物浓度成正比4.可逆反应:正反应速度随时间逐渐减小 ,逆反应速度随时间逐渐增大,直到两个反应速度相等,反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化 5.反应物浓度和配料比的确定1)可逆反应:增加反应物之一的浓度,或除去生成物之一 2)生成物取决于某一反应物:增加该反应物浓度 3)一反应物不稳定:增加该反应物浓度,保证足够量的反应物参与主反应 4)主副反应物不同: 增加主反应用量,抑制
25、副反应 5)存在连续反应或副反应:反应的配料比小于理论配比,反应到一定程度后停止反应 6.催化剂活性:催化能力,反映催化剂转化反应物能力的大小 催化剂活性:影响因素:温度,助催化剂,载体,催化毒物 7.三氯化铝,三氟化硼(Lewis 酸催化剂) 8.相转移催化反应影响因素:催化剂 ,搅拌速度,溶剂,含水量第四章 手性制药技术1.化学法制备手性药物:化学拆分 ,化学合成 化学法制备手性药物2.生成非对应异构体后的拆分方法:柱色谱法,结晶法 ,生成非对应异构体后的拆分方法:复方川芎缓释片的制备工艺 复方川芎缓释片的制备工艺一目的意义二该药物该剂型的基本情况1川芎 2川芎挥发油 川芎挥发油 3剂型介
26、绍三工艺路线1川芎缓释片的制备工艺路线图 2川芎缓释片的制备工艺详细描述 川芎缓释片的制备工艺详细描述四 讨论1提取挥发油方法的选择 2萃取条件的选择 3缓释制剂的选择 4包合物制备方法的选择 包合物制备方法的选择五 展望六 参考文献一 目的意义制药工艺学是“制药工程”专业的一门专业课,是综合运用药物化学药 剂学 药物合成 制药工艺等基本理论,与生产实践相结合,培养我们具有对化学 药物和中药生产的基本理论和技能的一门课程目的:1. 以理论课堂上讲解的药物工艺路线的评价与药物工艺路线设计的基本方法 选择的原则和方法,设计川芎缓释片的制备工艺路线(以挥发油入药 ) 2. 通过实现设计川芎缓释片的制
27、备工艺路线,掌握考察和选择工艺路线的基本技术 3. 通过设计过程中具体问题的解决,掌握解决实际问题的方法意义: 我了解了中药川芎 川芎挥发油的相关内容以及中药 1. 通过这次的课程设计, 的工艺流程 2.对川芎缓释片的制备工艺路线的设计,我了解了缓释片剂的制备过程,还了 2. 解了缓释片的分类,以及缓释片所用的辅料 3.学会了解决路线设计过程中遇到的问题,对以后的课程设计毕业设计等都 3. 有很大的帮助-2-二 该药物该剂型的基本情况1川芎1.1 川芎的简介 川芎(英) Szechwan Lovage Rhizome 别名 芎穷小叶川芎 来源 为伞形科植物川芎的根茎 植物形态 多年生草本,高
28、4070cm茎直立中空, 表面有纵沟 23 回羽状复叶互生,小叶 35 对,卵状 三角形,羽状全裂;叶柄基部呈鞘状抱茎复伞形花序顶 生, 总苞片 36, 伞幅 720; 小苞片线形; 花梗 1024, 花白色 双悬果卵形花期 78 月,果期 9 月 栽培 主产四川,江西湖北 陕西甘肃贵州 云南已引种成功 并略带紫色时采 采制 夏季当茎上的节盘显著膨大 , 挖,除去茎苗及泥沙,晾干或炕干,撞去须根 性状 根茎结节状拳形团块,直径 l.57cm表面深黄棕色,有多数平行隆起 的轮节,上端有凹陷的茎痕,下侧及轮节上有多数细小瘤状根痕质坚实,断面类 黄色,散有淡黄色油点 ,形成层呈波状环纹香气浓,味苦
29、辛 微回甜,有麻舌 感 药理 川芎具有活血行气 祛风止痛开郁燥湿等功效中医药理论认为川芎 “辛香走窜而行气 ,活血祛瘀以止血 ,上行头目而祛风,下入血海以调经并外彻 皮毛,旁通四肢,为血中之气药”故常用于内服,主治头痛眩晕风湿痹痛 胸 肋刺痛跌打肿痛 闭经痛经 月经不调 寒痹痉挛痈疽疮疡以及产后瘀阻腹痛 等病症 现代医学科学研究发现, 川芎提取液对抑制白血病细胞有一定作用; 药理学研究 证实,川芎制剂有一定的抗菌作用,尤其是对伤寒杆菌副伤寒杆菌 霍乱弧菌 绿脓杆菌及致病性皮肤真菌等均有抑制作用 川芎中所含有的川芎嗪 阿魏酸纳具 有活血化瘀功效,可扩张冠状动脉,增进冠脉流量,缓解心绞痛,并具有抗
30、血栓形 成作用;川芎中所含的川芎内酯有平滑肌解痉和抑制肠肌子宫收缩等作用;川芎 制剂还具有抗放射线作用 1.2 川芎的化学成分 随着现代分析手段的进步以及波谱学的发展,对川芎的化学成分有了较为完善 的了解川芎中主要含有内酯酚(酸)性成分及含氮化合物 1.2.1 内酯类 主要有藁本内酯3- 丁酜内酯丁烯酜内酯川芎内酯新蛇床内酯 4-羟基 3-丁酜内酯洋川芎内酯 AQ双藁本内酯环氧藁本内酯 川芎酚3-丁烯基-4, 5-二羟基苯酞川芎酞 3-丁基-3,6,7-三羟基-4,5,6,7-四氢苯酞丁基苯酞丁 烯基苯酞川芎三萜等 1.2.2 酚(酸)性成分 主要有阿魏酸瑟丹酸 香草醛香草酸咖啡酸 原儿茶酸棕
31、榈酸 亚油 酸对羟基苯甲酸 3-甲氧酸基-4-羟基苯乙烯1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)- 乙醇 大黄酚 2-甲氧基-4-(3- 甲氧基 -1-丙基)-苯酚4,7- 二羟基丁基苯酞等阿魏酸-3-是川芎中一类主要有效成分,约占生药含量的 0.1%0.2% ,化学名称:4-羟基-5-甲 氧基苯丙酸,分子式 C10H10O4 ,分子量 192.30,无色或浅黄色结晶,一般没有挥发性, 可溶于热水,乙醇及乙酸乙酯,尚易溶于乙醚,微溶于石油醚和苯OHOHOOH咖啡酸OOHOHOOHO阿魏酸亚油酸1.2.3 含氮化合物 主要有川芎嗪三甲胺 腺嘌呤腺苷胆碱 尿嘧啶1-乙酰基-卡啉 1-(5-羟甲基 -1-丙
32、基)-卡啉 L-缬氨酰-L-缬氨酸内酰胺异亮氨酰缬氨酸内酰 胺等 其中,川芎嗪又名川芎 1 号碱,作为含氮化合物的一种,是川芎中最主要有效成 分之一,约占生药含量的 0.1%0.2%,化学名称: 2,3,5,6- 四甲基吡嗪,分子式 C8H12N2 ,分子量 136.20,无色针状结晶,熔点 8082,沸点 190,具有特殊异臭,属 于吡嗪类生物碱 有吸湿性,易升华,溶于热水 石油醚 氯仿 稀盐酸等 ,不溶于水 川芎嗪主要有盐酸川芎嗪( TMPH)和磷酸川芎嗪( TMPP)两种形式,北京制药工业研究 所早在 20 世纪 70 年代就从川芎提取物中获得了川芎嗪单体,现已可人工合成此外, 川芎中还
33、含有洋川芎酮松柏醇阿魏酸酯 脂肪酸甘油酯维生素 A蔗糖等NH2NN NNNNNH 腺嘌呤川芎嗪三甲胺2川芎挥发油 川芎挥发油2.1 挥发油的化学成分 川芎挥发油含有 40 多种化合物 ,占挥发油总组成的 93.64%,内酯类化合物是其 主要组成 主要成分为藁本内酯 (58.00%)3-丁基苯酞(5.29%)3-丁基-4,5 二氢苯酞 香松烯 (6.08%),还有 -宁烯 -蒎烯 莰烯月桂烯-水芹烯-4-3-蒈烯 -萜品烯-罗勒烯- 萜品烯-萜品油烯对-聚伞花素 辛醇芳樟醇月桂烯醇等成分藁本内酯可占挥发油总量的 50%-80%,表明藁 本内酯为挥发油的主要成分分子式 C12H14O2 ,分子量
34、190.238,化学名:3-丁烯基 -4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮 纯品藁本内酯在室温下极不稳定,可发生脱氢 氧化 水解降解等异构化反应OOOO藁本内酯丁烯基苯酞OOOOOO丁基苯酞川芎内酯蛇床内酯川芎挥发油的 2.2 川芎挥发油的药理作用 2.2. 心脑血管作用 2.2.1 川芎注射液主要成分为挥发油,其中藁本内酯含量最高临床及动物实验证明 川芎注射液能抑制血小板活化,改善血微循环,降低血管阻力,对缺血性疾病有显著 疗效 川芎挥发油中多种苯酞类化合物被证明是川芎中起心脑血管作用的主要成分 研究发现川芎挥发油可使微循环解痉,增加毛细血管开放数目,加快血流速度,使聚 集的红细胞解聚,其
35、中红细胞解聚作用尤为显著,这与川芎活血化瘀作用机理一致; 挥发油中的藁本内酯分解后,除微静脉外,药理作用明显下降甚至消失,这表明尽管 藁本内酯的分解产物或川芎挥发油的某些其它成分可能仍有一定的药理活性,但其 作用远不如藁本内酯强 2.2.2 解痉作用 川芎挥发油中的内酯类化合物具有平滑肌解痉作用,并可解除乙酰胆碱组织胺 引起的气管平滑肌痉挛,阻止免疫复合物的形成,对炎症有限制作用,对中性粒细胞 释放溶酶体功能及趋化性有明显抑制作用, 用于哮喘持续状态疗效显著 解热作用 2.2.3 川芎挥发油具有明显的解热作用,其机理可能是川芎挥发油引起下丘脑组织中 5-羟色胺 多巴胺含量增高 ,通过 DA-5
36、-HT 链环的作用,最终使体温调定点趋于正常3剂型介绍-5-3.1 缓释制剂含义 缓释制剂指口服后在规定释放介质中,按要求缓慢地非恒速释放药物,与相应 的普通制剂比较,给药频率至少减少一半或有所减少,且能显著增加患者的顺应性 或疗效的制剂 3.2 缓释制剂的特点 1.生物半衰期短或需要频繁给药的药物制成缓释制剂可减少给药次数 2.减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象,使血药浓度保持在比较平 稳持久的有效范围内,提高了药物的安全性 3.不宜制成缓释制剂的药物有: 生物半衰期很短或很长的药物; 单服剂量很大的药物; 药效剧烈溶解度小 吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物; 在肠中需在特定部
37、位主动吸收的药物 3.3 缓释制剂类型 按给药途径分类 1 经胃肠道给药 片剂(包衣片 骨架片多层片) 丸剂胶囊剂( 肠溶 胶囊药树脂胶囊涂膜胶囊 )等 2 不经胃肠道给药 注射剂栓剂 膜剂植入剂等 按制备工艺不同,缓释制剂可分为: 骨架型缓释制剂包衣缓释制剂 缓释水丸缓释微囊多层缓释片 缓释胶 囊磁性缓释制剂 药树脂缓释制剂和缓释药物膜剂 3.3.1 骨架型缓释片 骨架型缓释片是临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一按其所采用的骨架 骨架型缓释片 材料不同,可/ 不溶性骨架缓释片 蜡质骨架缓释片 亲水凝胶骨架缓释片和混合材 料骨架缓释片等 水溶性骨架,常用羧甲基纤维素(CMC)羟丙基甲基纤维素
38、(HPMC)聚乙 烯吡咯烷酮(PVP) 等为骨架材料; 脂溶性骨架,常用脂肪 蜡类物质为骨架材料 不溶性骨架缓释片,以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物,无毒塑料为 不溶性骨架缓释片 骨架材料制成的药片 常用的不溶性骨架材料有:乙基纤维素聚乙烯聚丙烯 聚硅氧烷和聚氧乙烯等 为了调节释药速率可在处方中加入电解质(如氧化钠氧 化钾或硫酸钠等)糖类( 如乳糖 果糖蔗糖或甘露糖醇等) 和亲水凝胶(如羟 丙甲基纤维素羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶等) 蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料,与药物一起制成的 蜡质骨架缓释片 片剂 常用的蜡质骨架材料有:蜂蜡 氢化植物油 合成蜡 硬脂酸丁酯硬脂酸 巴西
39、棕榈蜡 甘油硬脂酸酯丙二醇- 硬脂酸酯和十八烷醇等常用的骨架致孔导 剂有聚乙烯吡咯烷酮 微晶纤维素聚乙二醇-1500-1400-600 和水溶性表 面活性剂 亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成 亲水凝胶骨架 亲水凝胶骨架缓释片 材料可分四类 纤维素衍生物( 甲基纤维素羟乙基纤维素 羟乙基甲基纤维素 羟丙基纤维素羟丙基甲基纤维素 羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)非纤维 素多糖( 如葡萄糖壳多糖脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等 )天然胶(果胶 海藻酸钠海藻酸钾琼脂 角叉等胶刺槐豆胶爪耳树胶和西黄蓍胶等) 乙-6-烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯 934 等)混合材料
40、骨架缓释 片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和亲水凝胶骨架材料相互混合后制成的 3.3.2 包衣缓释制剂 包衣缓释制剂是选用或多种混合包衣材料对颗粒剂 小丸剂或片剂等包衣 缓溶性蜡质包衣缓释制剂是对各种含药小丸或颗粒包以不同厚度的药用蜡质, 缓溶性蜡质包衣缓释制剂 以获得释药时间长短不一制剂常用包衣材料有琼蜡硬脂酸 氢化棉籽油和巴西 棕榈蜡等 微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣,常用的微孔包衣材料有乙基纤维素 ,醋酸 微孔膜包衣缓释制剂 纤维素聚乙烯聚丙烯 聚乳酸聚乙醇酸聚乳酸- 聚乙醇酸共聚物,高纯度 聚氢乙烯 聚碳酸脂环氧树酯聚酰胺 缩醛聚合物聚酯聚氨基甲酸酯聚 酰亚胺 和聚苯乙烯衍生物等,
41、 在膜材料溶液中加入可溶性物质 (如微粉化糖粉等) , 或其他可溶性高分子材料(如聚乙二醇和甲基纤维素等 )作为膜的致孔剂,用以调 节释药速率 胃溶性膜包衣缓释制剂是用胃溶性薄膜包衣材料制备常用的有羟丙基纤维 胃溶性膜包衣缓释制剂 素,羟丙基甲基纤维素,聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯- 中性甲基丙烯酸酯共聚物 肠溶性膜包衣缓释制剂,是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成以 肠溶性膜包衣缓释制剂 往曾采用“CAP” “MCP”“CATHP”等纤维素 复合材料膜包衣缓释制剂 释制剂是将多种膜材料在溶媒中混溶后,形成复合材料膜包 复合材料膜包衣缓释制剂 衣液,对药物包衣 ,如
42、聚碳酸钠 -脱乙烯壳多糖聚电解质,乙基纤维素与水溶性包 衣材料混合使用等 多层包衣膜膜缓释制剂是以不同浓度的同种包衣材料溶液或不同的包衣材料 多层包衣膜膜缓释制剂 溶液依次对药物制剂 (如颗粒小丸或片剂 )分别包上两层或多层包衣膜,常用的 胃溶性纤维素衍生物有羟丙基纤维素 甲基纤维素羟丙基甲基纤维素 和羟乙基 纤维素等;胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮,PVP-乙酸乙烯共聚物聚乙烯 醇缩乙醛-二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯- 甲基丙烯酸甲酯共聚 物等;肠溶性纤维素衍生物有邻苯二甲酸醋酸纤维素,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素 六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等
43、;肠溶性丙 烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯 -甲基丙烯酸共聚物等 3.3.3 缓释小丸制剂 缓释小丸制剂常用的胃溶性包衣材料有: 阿拉伯胶 胃溶性丙烯酸树脂纤维 素衍生物 (如甲基纤维素羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等) 明胶氢化蓖 麻油 甘油酯类聚乙二醇 蜡质肠溶性包衣材料有:阴离子丙烯酸树脂邻苯 二甲酸羟丙基甲基纤维素和虫胶等 3.3.4 缓释微囊 缓释微囊,是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面,形成 半渗透性或密封包衣层,常用的包裹材料有:易溶于水的明胶,桃胶,甲基纤维素, 羟丙基甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等,不溶于水的乙基纤维素,尼龙 和甲基丙烯酸酯共聚物类 ,可
44、溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 -中性甲基 丙烯酸酯共聚物等,可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物邻苯二甲 酸醋酸纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸乙烯脂等 3.3.5 多层缓释片 多层缓释片,现代多层压片机为缓释制剂的制备技术开辟一新途径些机器使 两层或三层释药速率各不相同的颗粒压成片剂其中一层较坚硬 ,以使片剂输经肠-7-道时大部分时间可保持剂型的完整性常用辅料羟甲基纤维素 磷酸钙乳糖高 岭土甘露醇 淀粉蔗糖 葡萄糖等 3.3.6 缓释胶囊 缓释胶囊通常是将药物制成包衣厚度不同的小丸颗粒 小珠和微囊等 ,加入 适量硬胶壳内制成,也可将药物溶于或混悬于不同的溶媒或
45、不同的辅料骨架材料混 匀填充入胶丸制成采用玉米胶和虫胶也有微晶纤维素等辅料包衣 3.3.7 药树脂缓释制剂 药树脂缓释制剂用离子交换原理研究口服缓释控释制剂 常用辅料乙基纤维 素等 3.3.8 磁性缓释制剂 磁性缓释制剂是在外磁场的导引下,使制剂吸着在消化道的病灶区或癌变区, 然后缓释出药物 ,口服制剂所用词性材料系对人体无毒性 具有较高的磁导率的碳 基铁等纯铁 磁铁矿正铁酸盐- 三氧化二铁铁镍合金 铁铝合金和铁钴合 金等常用辅料做赋形剂可采用乙基纤维素 聚乙酸乙烯酯甲基丙烯酸或甲基丙 烯甲酯等高分子聚合物 制备时还应加适量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁充分混合 3.3.9 缓释药物膜剂 将药物包裹
46、在多聚物薄膜隔室内,或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释膜 状制剂 常用水溶性膜材料有聚乙烯醇羟甲基纤维素钠 聚乙烯吡咯烷酮 ,海藻酸钠 甲基纤维素 羟乙基纤维素 羟丙基甲基纤维素和邻苯- 甲酸醋酸纤维素等不溶 于水有乙基纤维素 醋酸纤维素乙烯 -乙酸乙烯共聚物等可生物降解的膜材料 有聚乳酸和聚二甘醇酸 -乙二醇等 从上面各种制备缓释制剂的辅料很多现有可能用于商品生产的辅料可以归纳 为以下 40 多种:天然产物及其简单提取物如巴西棕榈蜡鲸蜡 玉米胶琼脂海 藻酸钠 明胶虫胶果胶 爪耳树胶 角叉菜胶 刺槐豆胶西黄蓍胶和胆甾醇 纤维素衍生物有乙基纤维素甲基纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素邻苯二 甲酸
47、醋酸纤维素羟乙基纤维素羟乙基甲基纤维素羟丙基纤维素羟丙基甲基 纤维素羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠 丙烯酸树脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 -中性甲基丙烯酸酯共聚物 丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 甲基丙烯酸- 丙烯酸甲酯共聚物甲基丙烯酸三甲铵酯-丙烯酸酯共聚物 甲基丙烯酸三甲铵酯 -甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸-甲基丙烯酸酯 乙烯基聚合物有聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯 聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯醇 聚苯 乙烯聚羟乙烯和聚氢乙烯 其他还有十八烷醇甘油- 硬脂酸酯尼龙 糊精壳多糖脱乙酰壳多糖 邻苯二甲酸二乙酯 邻苯二甲酸二辛酯硬脂酸 葡萄糖聚乙二醇 聚丙烯和聚 硅氧烷 3 .4 作用原理 缓释片含有一种凝胶基质, 可以控制药物的溶出速度及释放, 并随着 PH 值的不 同,药物的溶出速度和释放速度也不同,达到缓释的目的-8-三 工艺路线1川芎缓释片的制备工艺路线图 川芎前处理流程图 1.1 川芎前处理流程图原药材川芎挑选清洗切药破碎干燥粉碎灭菌包装存放涉及的设备有: 涉及的设备有: 洗药机 剁刀式切药机 破碎机靶式气流粉碎机 微波灭菌机等-9-1.2 川芎缓释片制备工艺路线净药材煎煮炮制提取挥发油制剂包装存放涉
