1、1,NSAID抗炎药 在风湿病中的应用,2,简 述,人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。,3,非甾体抗炎药的历史回顾,1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年
2、：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物-吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、 苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不 同剂型的开发也相继进行。,4,非甾体抗炎药的历史回顾,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布辉瑞公司的西乐葆罗非昔布默沙东公司的万络帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用） 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙
3、东公司宣布在全球范围内撤回万络.,5,非甾体抗炎药的分类,按照化学结构分 1水杨酸类，代表药物阿司匹林； 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬； 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸； 4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛； 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁； 6吡唑酮类，代表药物保泰松； 7昔康类，代表药物吡罗昔康； 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等,8,作用机制: 现在使用的NSAID,花生四烯酸,环氧化酶COX,PGG2,支气管收缩,血管扩张 抗血小板聚集,诱发炎症 发热致痛 收缩子宫,膜磷脂,PLA2,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,X,X,PGH2,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,
4、血小板聚集 收缩血管,TXA2合成酶,PGI2合成酶,血管内皮,血小板,脂氧酶,5-HPETE,LTS,过敏、炎症 支气管收缩,9,对脂氧酶的影响,当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。,10,前列腺素,前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。 前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。 许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。 PGE2、PGI2和PGD
5、2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。 抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。,11,解热镇痛药的共性 1.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响 发热机制： 病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（pyrogen:IL1、TNF）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PG调定点提高至37以上产热、散热体温。 解热机制： 解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 体温调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出汗) 体温恢复正常。,12,2.镇
6、痛作用 特点 主要对炎症性疼痛有效,中等强度; 无成瘾性与呼吸抑制； 作用部位在外周,抑制PG合成产生作用。镇痛机制：PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质作用； 炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽、组胺、5HT、PG）痛觉感受器疼痛； 抑制PG合成，提高痛阈。,13,3.抗炎作用 炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 PG: 本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质 作用机制: 1.解热镇痛药（-）炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达有关 特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。,14,NSAID的适应症,各种关节炎 非关
7、节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞,15,上消化道出血（溃疡在15-30%）； 肝毒性； 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）； 血液系统损害； 过敏性损害； 神经系统损害。,NSAIDs的常见不良反应,16,危险因素,年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等,17,NSAIDs尚不能满足医疗的需要,广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗显著的副作用胃肠道毒性（严重并发症每
8、年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）,18,FDA建议NSAID产品说明书,既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差,19,不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？,非乙酰水杨酸或布洛芬 胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量 阿司匹林肠溶片和非酸性片 与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性 其它给药途径（肌肉注射，直肠给药） 不减少溃疡并发症的危险
9、性 药物前体 不减少溃疡并发症的危险性,20,提高NSAID治疗的胃肠道耐受性,与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素如：酒，烟,21,预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症,H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇,否/是是否是,否 否 否 是,药物 溃疡 并发症,22,NSAIDS其他副作用,肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。,23,小结,剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。 不推荐两种NSAI
10、D同时使用，因疗效不增加，而副作用增加,24,小结,有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤,25,总 结,NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。 NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩。 5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PU
11、Bs)。 在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加。 在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变。 在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间。,26,环氧化酶-2（COX-2）的发现,假说：COX存在两种异构体基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能）诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症） Needleman,1990克隆出诱导型COX（COX-2）：Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992COX-2表现为：
12、60%与羊的cox(cox-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节（-）用X线衍射获得COX-1和COX-2结构Picot et al 1994, kurumbail et al 1996确定COX-1和COX-2构效关系设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib)Kurumbail et al 1996,27,COX-1和 COX-2 的结构,Adapted from Kurumball et al, 1996,28,环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念,COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能 COX-2诱导酶；在调
13、节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖 IL-1，TNF和使COX-2活性升高 糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低,29,COX-2/COX-1的临床意义,对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差 COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性越好 对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性COX抑制剂（Celebrex,Vioxx)已开始用于临床 选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小,30,理 论,特异性的COX-2抑制剂（CSI）将 具有抗炎、 镇痛等疗效、 而没有 NSAI
14、Ds诱发的副作用,31,32,抗炎药的新目标：COX-2,花生四烯酸,COX-1 （基本的）前列腺素胃 肠道 肾 血小板,COX-2 （诱导的）X 前列腺素发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞,NSAIDs 非甾体抗炎药,（）,糖皮质激素 （封闭mRNA 的表达）,（）,33,血小板的环氧化酶(COX),血小板 COX- 1 COX-1的抑制剂,血栓素 出血增加血小板聚集,(-),34,胃粘膜的环氧化酶(COX),COX-1抑制剂增加了胃肠道 溃疡的危险,( ?,35,COX-2抑制剂的临床应用,36,总 结,NSAIDs可以分为非特异性的、COX2选择性或 COX2特异性抑制剂； NSAIDs对COX1和COX2的抑制活性以IC50值 的形式来表示； COX2的选择性以COX-2/COX-1 IC50的形式表达对COX2选择性较强的药物如尼美舒利，与其他NSAIDs相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下，引起的胃肠道不良反应发生率较低； 萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无差别，上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制剂；西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布）是COX-2特异性抑制剂。,37,Thank You,
