1、1,雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病中的应用湖北省妇幼保健院 龙 珍,2,主 要 内 容,雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病治疗中的应用,ICS在治疗儿童喘息性疾病中的作用ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入糖皮质激素在临床的应用,3,学龄前儿童“喘息”和“哮喘”,与成人和年长儿比较 学龄前儿童的表现为：喘息的发生率很高哮喘患病率也不低 就医率高 喘息住院率 比其他儿童高3倍 比成人高6倍,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,76,80,84,88,92,96,2000,年份,Weekly new cases of asthma in the UK (p
2、er 100,000 of age group),04岁 514岁 15岁,National Asthma Campaign. Asthma J 2001,15岁,5-14岁,04岁,4,婴儿喘息性疾病的构成比,Silverman M et al: Childhood Asthma & other wheezing disorders, 1992,极低出生体重儿、早产儿的喘息,症状间歇出现的持续性喘息 (或反复喘息),反复发作性喘息性下呼吸道疾病,急性毛细支气管炎后的反复喘息,从无喘息,70,20,10,1,1,1,慢性疾病所致的喘息 囊性纤维化 先天性疾病 先天性感染,5,普米克令舒在治疗儿
3、童喘息性疾病中的作用,可以改善喘息和哮喘的症状 减少2受体激动剂治疗的天数 改善肺功能(PEF、FEV1等) 可部分替代全身用激素 安全、有效、适当、经济（合理用药四原则）,6,吸入药物在肺部的分布,7,FDA-批准用于儿童吸入激素的相关年龄,1,2,4,5,6,7,8,9,3,0,10,11,12,年龄（岁）,13,14,15,16,丙酸氟替卡松气雾剂,丙酸倍氯米松气雾剂,布地奈德干粉剂,丙酸氟替卡松干粉剂,氢羟强的松龙气雾剂,布地奈德定量气雾剂,布地奈德混悬液,丙酸氟替卡松干粉剂或气雾剂,Physicians Desk Reference. Montvale, NJ:Thomson PDR
4、;2003.,2002年美国FDA批准：为12个月8岁儿童唯一可选,8,ICS作用途径,基因（经典）途径非基因（非经典）途径,ICS起效的分子生物学机制,9,糖皮质激素经基因途径作用起效缓慢（46h),GR,hsp90,Nucleus,mRNA,nGRE,+GRE,Steroid-responsivetarget gene,X,Cytokines Inducible nitric oxidesynthase (INOS) Inducible cyclo-oxygenase (COX-2) Phospolipase A2 NK2-receptors Endothelin-1,Lipocortin
5、-1 b-adrenoceptors Endonucleases Neutral endopepbidase,GCS,糖皮质激素作用的基因（经典）途径,10,ICS非基因途径快速平喘的主要病理生理改变,引起气道粘膜血管收缩 减轻气道粘膜水肿 减少气道黏液分泌,快速平喘止咳作用,11,“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点,Powell,et al,1999 Endocrine,两种糖皮质激素受体特性比较,分 布 成熟细胞 未成熟细胞,定 位 细胞浆 细胞膜,分子量 7097KD 97150KD,数 量 75%90% 10%25%,解离常数* 19.5nM 239nM,*S catchard分析
6、，地塞米松 *解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：受体亲和力,细胞浆激素受体 细胞膜激素受体,细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体 故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效,12,布地奈德的收缩血管效应,血管的过度灌注是气道急性炎症的表现，因此吸入性糖皮质激素的血管收缩效应与其急性抗炎效应密切相关 布地奈德能够显著降低气道血流量，其抗炎效应在哮喘患者中的表现更为显著,布地奈德的血管收缩效应优于其他吸入激素,1、Wanner A, Horvath G, Brieva JL,et al.Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):235-8. 2、Mendes
7、 ES,Pereira A,Danta I,Duncan RC,et al.Eur Respir J. 2003 Jun;21(6):989-93.,哮喘患者吸入三组激素的血管收缩效应比较,*与基线相比： p0.05,90,80,70,60,50,40,30,0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000剂量(g),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Qaw(l min-1ml-1),氟替卡松 倍氯米松 布地奈德,13,哮喘急性发作的联合治疗 婴幼儿急性喘息（包括急性毛细支气管炎） 毛细支气管炎后反应性气道疾病（RAD） 发作性病毒诱发喘息 感染相关性
8、咳嗽 急性喉炎（急性喉气管支气管炎） 其他：IPH等,雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病的应用,14,15,2006最新GINA指出： 吸入激素对哮喘急性加重的治疗作用,在治疗哮喘急性加重时，支气管扩张剂联合使用高剂量吸入激素比单用支气管扩张剂能更有效控制急性症状，对于所有疗效参数，包括住院天数，使用高剂量吸入激素比加用全身激素更好(Evidence B),GINA ,2006,69,16,速效2 受体激动剂,吸入型 糖皮质激素,通过非基因作用迅速显示细胞效果 减少微血管渗漏,舒张气道平滑肌 抑制气道高反应,迅速缓解症状,Bousquet et al. Am J Respir Crit Ca
9、re Med. 2000;161:1720-1745.,哮喘急性加重的联合治疗,增加细胞膜上2受体合成,缓解支气管痉挛,控制气道非特异性炎症,增加激素受体敏感性,17,足量普米克令舒快速有效控制急性喘息,Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40,结果显示：雾化普米克令舒 三剂雾化治疗后当即,1小时即能有效改善患者肺指数、呼吸窘迫评分，作用明显优于全身激素
10、组,雾化前 三剂雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时,雾化吸入普米克令舒 （0.8mg三剂，间隔半小时） +雾化吸入2受体激动剂（0.15mg/kg三剂，间隔半小时）n=41,口服强的松龙（雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+雾 化吸2受体激动剂（0.15mg/kg三剂，间隔半小时）n=39,*P0.001,*P0.001,*P0.001,*P0.001,呼吸窘迫评分,肺指数,0,0,4,8,6,12,18,Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.,雾化吸入普米克令舒 (0.8mg共3
11、次，间隔半小时)+雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=41,100 80 60 40 20 0,急性哮喘完全缓解比例（%),三剂雾化结束,雾化结束后 1小时,雾化结束后 2小时,P0.001,P0.001,P0.001,口服强的松龙(雾化吸入2受体激动剂之前，2mg/kg)+ 雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=39,足量普米克令舒治疗哮喘急性加重 疗效比全身激素更好,结果显示：普米克令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后1、2小时均优于口服强的松龙组。,19,足量普米克令舒治疗急性哮喘疗效与 全身激素相似或更好,M
12、atthews et al. Acta Paediatr 1999; 88: 841843,分级：0=无；1=轻度；2=中度；3=重度,1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0,FEV1(L),0 -0.8 -1.6 -2.4 -3.2 -4.0,哮喘症状评分的改善值*,喘息,呼吸急促,P0.01,NS,P0.05,吸入用布地奈德混悬液 （2mg q8hx3，n=23） 口服强的松龙 （2mg/kg体重 最高40mg， qd，n=23）,基线 治疗后,基线 治疗后,结果显示：对口服或静脉激素治疗不能耐受者，普米克令舒可作为有效选择,P=NS,20,Devidayal, er al.
13、 Acta Pediatr. 1999, 88,835-40,与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德可显著改善急性哮喘患儿肺功能,Randomized, double-blind, Placebo controlled; n 80, 2-12y, emergency visit Group A: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+ nebulized BUD(800g/dose), 3 doses at 30min intervals Group B: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+oral Prednisonl
14、one(2mg/kg),Group A(BUD): Group B(Prednisonlone):,21,Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40,与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德可显著改善急性哮喘患儿肺功能,Randomized, double-blind, Placebo controlled; n 80, 2-12y, emergency visit Group A: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+ nebulized BUD(800g/dose), 3 doses at 30min i
15、ntervals Group B: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+oral Prednisonlone(2mg/kg),Group A(BUD): Group B(Prednisonlone):,在吸入速效支气管舒张剂的同时，高剂量短剂量吸入ICS可有助于快速缓解喘息症状对于非危及生命急性发作可部分替代全身用激素,22,雾化吸入布地奈德能快速控制儿童哮喘急性发作,雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用与全身用激素有协同作用,PEF change from baseline(L/Min),BUD :1mg,Placebo,Randomized, double
16、-blind; n 25, 5-15y, emergency visit Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly), nebulized salbuterol 3 doses(0.15mg/kg/dose),J Invest Allergol Clin Immunol, 2005,15(3):197-200,0,10,20,30,40,50,60,70,80,23,雾化吸入布地奈德能快速控制儿童哮喘急性发作,雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用与全身用激素有协同作用,PEF change from baseline(L/Min),BUD :1mg,Placeb
17、o,Randomized, double-blind; n 25, 5-15y, emergency visit Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly), nebulized salbuterol 3 doses(0.15mg/kg/dose),J Invest Allergol Clin Immunol, 2005,15(3):197-200,0,10,20,30,40,50,60,70,80,雾化吸入足量皮质激素可有助于能快速缓解喘息症状,24,Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40,Nebul
18、ized BUD vs oral Prednisolone in acute asthma,Hospitalization rate(%),Oral Prednisolone,Nebulized BUD,0,1,2,3,4,5,6,Emergency room stay (h),Oral Prednisolone,Nebulized BUD,(At 2h after completion of nebulization),高剂量、短间隔雾化吸入BUD（急诊室治疗）,具有快速平喘作用 非危及生命急性发作可部分替代全身用激素,25,喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫不能讲话衰竭状态/意识模糊发绀、三凹征呼
19、吸浅弱、喘鸣音消失呼吸频率及心率明显增快SaO2 90%PEF33%正常预计值对2激动剂无反应,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,26,Randomized, double-blind; n 25, 5-15y, emergency visit Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly), nebulized salbuterol 3 doses(0.15mg/kg/dose),1h,雾化吸入布地奈德对儿童哮喘急性发作的作用,J Invest Allergol Clin Immunol, 2005,
20、15(3):197-200,PEF change from baseline(L/Min),BUD :1mg,Placebo,27,雾化吸入布地奈德治疗儿童哮喘急性发作,普米克令舒能快速有效缓解哮喘急性发作的症状 改善肺功能(PEF、FEV1等) 非危及生命急性发作，大剂量普米克令舒可替代或部分替代全身用激素 危及生命急性发作，强调全身使用激素,28,病例1： 王某某 男 12岁 病史：“反复喘息8年，加重3天” 该患儿自4岁起反复喘息发作，以活动后及“感冒”后加重，6岁时在当地诊断为“哮喘”，反复发作时予以“头孢”抗炎， 吸氧、静点“氨茶碱、地塞米松”等治疗缓解后未予其他药物治疗， 每年约发
21、作45次 ,近3天因劳累及“感冒”后喘息加重经上述治疗仍不缓解，故转入我院 . 体检：呼吸40次/分钟，脉搏95次/分，双肺呼吸音低，可闻及明显哮鸣音，心率95次/分，心音尚,腹软，肝右肋下未及。 既往史：幼儿期患儿反复患湿疹，3岁后患过敏性鼻炎至今。 家族史：其祖父有哮喘病史，父亲有荨麻疹。,29,哮喘急性发作,雾化吸入2受体激动剂（氧气驱动）雾化吸入足量糖皮质激素,1 0分钟观察 PEF/ 临床 / SaO2,全身使用糖皮质激素,每20分钟雾化吸入2受体激动剂（氧气驱动） 联合用药,症状缓解 症状恶化,延长用药间歇,重症监护机械通气,30,Hospital stay(h),0 12 24
22、48 72 96,Clinical score,Ipratropium+fenoterol,Budesonide+ fenoterol,(0.25mg,q6h),n: 71, 3-24m, acute wheezing admitted to hospital Hydrocortisone 40mg/kg/d,inhaled fenoterol q4h,Sano F,et al.J Allergy Clin Immunol,2002,105:699-703,雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效,*,*,*,*,*,* p0.01,(0.1mg,q6h ),31,雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘
23、息的疗效,0 72 96,Hospital stay(h),Admitted patients(%),* *,* *,* *,p0.01,Sano F,et al. J Allergy Clin Immunol,2002,105:699-703,Ipratropium+fenoterol,Budesonide+ fenoterol,(0.25mg,q6h),雾化吸入布地奈德与全身使用激素有协同作用,(0.1mg,q6h ),n: 71, 3-24m, acute wheezing did not improved after 3 nebulized 2-agonist,admitted to
24、hospital, previous wheezing number: 1.5 Hydrocortisone 40mg/kg/d, inhaled fenoterol q4h,32,雾化吸入BUD治疗婴幼儿急性喘息(包括急性毛支炎）,高剂量雾化吸入BUD能有效控制婴幼儿急性喘息全身用激素联用雾化吸入BUD具有协同作用,33,学龄前儿童反复喘息主要有两种临床表型,不伴有危险因素的发作性病毒诱发喘息 伴有危险因素的频繁喘息,父母有哮喘病史 患儿有变应性皮炎或变应性鼻炎 非感冒时喘息 患儿有变应原致敏的依据（总IgE，变应原特异性IgE) 外周血EOS4%,34,At least one wheez
25、ing episode,At least one wheezing episode leading to hospitalisation,1-8w,9-16w,1-8w,1-16w,% of children,% of children,BUD,Placebo,1-23 months, Acute bhronchiolitis, admitted to hospital Symptomatic treatment: nebulized bronchodilators and epinephrine, oxegen if SaO295% Placebo:n 30; BUD:n 31, 0.5mg
26、,bid,8w 0.25mg,bid,8w,雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防,Reijonen T,et al. Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150:512-517,*,*,*,35,% of children,1 wheezing episode,Hospitalization for wheezing,With Atopy (n=12),Without Atopy (n=18),(Children in Placebo group),16w,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,No. of children,1 wheezing episo
27、de,Hospitalization for wheezing,BUD group,Placebo group,9-16w,(Children with atopy),雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防,Reijonen T,et al. Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150:512-517,Atopy: a history of atopic dermatitis or allergy rhinitis, IgE144g/L,83%,67%,33%,28%,急性毛支炎伴有特应症婴幼儿，强调急性期开始较长时间雾化吸入BUD,36,0%,5%,10%,1
28、5%,20%,25%,30%,35%,40%,A组,B组,C组,对症治疗 布地奈德 布地奈德(0.5mg, tid,7d) (0.5mg,bid,2m),37%,18%,12%,毛支炎患儿雾化吸入布地奈德对哮喘发生的影响,Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-202,2年随访,Atopy: physician dianosed eczema, at least one SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin,37,雾化
29、吸入布地奈德对毛支炎后反复喘息的预防,有效预防毛支炎后反复喘息及哮喘的发生,38,反复发作病毒诱发喘息两次感染间歇期无症状不伴有发展为持续性哮喘的危险因素,学龄前儿童发作性病毒诱发喘息,长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗,治疗方案：,？,39,持续性气道炎症,感染后咳嗽,病毒：呼吸道合胞病毒，副流感病毒等 非典型病原体：肺炎支原体，肺炎衣原体 细菌：百日咳杆菌,相关病原体：,可能机制：,短暂性BHR 咳嗽敏感性增高,40,Hospital stay(h),Placebo,BUD,雾化吸入布地奈德对儿童急性喉炎的疗效,Croup score,* p
30、0.05,*,*,*,BUD: innitial 2mg 1mg, q12h,Arch Dis Child, 1997,76:155-158,n 87, 7-12M, double-blind, randomized nebulised adrenaline 0.5mg/kg if necessary,41,雾化吸入布地奈德防治儿童哮喘及相关喘息性疾病,疗效明确 安全性好 “四得利” 医生得利医院得利患儿得利家属得利,42,雾化器种类,超声雾化器 体积大，寿命短 有些药物可被超声波或加热破坏(糖皮质激素) 提供的药粒直径较大 气雾密度高，增加气道阻力 部件不易清洗消毒,气动雾化器(喷射式) 体
31、积小，耐用 不加热，能雾化各种药物 (包括激素) 提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒,43,氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min,44,儿童吸入激素每日用量的比较（12岁）,药物种类 低剂量（g） 中剂量（g） 高剂量（g）丙酸倍氯米松 100200 200 400 400 布地奈德 100200 200 400 400 布地奈德令舒 250500 5001000 1000 氟替卡松 100200 200 500 500 氟尼缩松 500750 750 1250 1250 莫米地松 100200 200 400 400 曲安米松 400800 800 1200 1200,45,普米克令舒用法与用量,哮喘长期控制治疗用量：起始剂量中重度哮喘或减少口服糖皮质激素时的剂量成人：一次1-2mg, 一天二次儿童：一次0.5-1mg,一天二次维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.5-1mg, 一天二次儿童：一次0.25-0.5mg,一天二次,*详细内容参见药品说明书,普米克令舒 布地奈德雾化混悬液 Pulmicort Respules,如果发生哮喘急性加重，布地奈德每天用药次数和（或）总量需要增加,46,谢谢！,
