1、慢性淋巴细胞白血病 治疗新进展四川大学华西医院,第二届先灵血液肿瘤专家论坛 国际会议中心酒店 南京,慢性淋巴细胞白血病,西方国家最常见的白血病 (10,000 新病例/年) 国内发病率约为0.04/10万人。发病率随年龄增加呈上升趋势，男女比例为2:1 多发于老年人(平均年龄66岁) 免疫学特征：CD5, CD19, CD52, CD20, CD23, HLA-DR, dim sIg抗原表达 自然病程个体差异很大，通常比较长（数月到十多年）,Rai分期及预后评价,分期 特征 预后 中位存活期0 淋巴细胞增多 好 10年 0期伴淋巴结肿大 中危 9年 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 7年 0-
2、期伴Hb11.0g/d1或血压积33% 高危 5年 0-期伴血小板100,000/l 高危 5年,Binet分期及预后,分期 特征 中位存活期A 少于3个受累区域 10年B 3个或3个以上受累区域 7年C 伴有贫血和/或血小板减少 5年,CLL新的危险因素,p53 突变和/或 继发性 p53 基因失常 部分遗传学变异 (FISH) IgVH 无突变 ZAP-70 表达,p53突变与CLL治疗的关系,Sturm I et al. Cell Death Differ. 2003;10:477-484.,Years,Mutation,总生存,p53突变对生存的影响,Sturm I et al. Ce
3、ll Death Differ. 2003;10:477-484.,染色体变异对生存的影响,Dohner H et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916.,生存 (%),IgVH 基因突变状态对生存的影响,所有病例 (N=84),Binet A期 CLL (n=62),生存 (%),Months,P=0.0008,Months,P=0.001,0,50,100,150,200,250,300,Hamblin TJ et al. Blood. 1999;94:1848-1854.,突变,未突变,未突变,突变,IgVH 突变状态与CD38表达对生存的影响,Yea
4、rs from diagnosis,Damle et al. Blood. 1999;94:1840.,CD38 - 中位生存 20年 CD38 + 中位生存 10年,生存 (%),生存 (%),Wiestner A et al. Blood. 2003;101:4944-4951.,部分新预后因素与临床病程的关系,初治病例 (%),Months from diagnosis,ZAP-70 0,ZAP-70 0,IgVH 98%,IgVH 98%,CD38 7%,CD38 7%,CD38 30%,CD38 30%,ZAP-70 表达对生存的影响,Crespo M et al. N Engl J
5、 Med. 2003;348:1764-1775.,0 2 4 6 8 10 12 14 16,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36,ZAP-70: 目前最佳的疾病进展预测因子 (N=307),Rassenti L et al. N Engl J Med. 2004; 26:893-901.,无需治疗病例 (%),Time (y),ZAP-70 vs 自诊断到开始治疗的时间,Time (y),ZAP-70 和IgVH 状态 vs 自诊断到开始治疗的时间,上述预后因素的临床综合: 德国CLL研究组(GCLLSG) CLL1研究,观察,福达华治疗,临床: 淋巴细胞迅速倍增/ 骨髓弥
6、漫浸润 血浆: 胸苷激酶或 2-微球蛋白升高,初治、无症状、高危CLL,Stilgenbauer S et al. ASH; December 5-10, 2002; Philadelphia, PA. Abstract 628.,结果,340 例病人进行了遗传学变异检测 Del(13q14): 62% Trisomy 12: 11% 伴del(11q), del(17p) 和 +12 的病人疾病进展几率高 105 例病人进行了IgVH 突变分析 (57% 突变/43% 未突变) IgVH未突变病人通常伴Del(11q) (20% vs 2%, P=0.002) IgVH未突变病人疾病进展几率
7、高 ZAP-70 未检测，仍需进一步确认 早期CLL病人遗传学变异频率与临床意义的第一个大样本前瞻性研究,Stilgenbauer S et al. ASH; December 5-10, 2002; Philadelphia, PA. Abstract 628.,Del(17p13.1): 5% Del(11q22.3): 10%,CLL 危险性分层趋势,预示较短PFS和OS的分子学标志 Del(17p13.1) 或 del(11q22.3) p53 基因突变 未突变的IgVH 或 ZAP-70 过度表达 研究数据提示，del(11q22.3), del(17p13.1), 和 p53/AT
8、M 突变 在 CLL确诊时罕见 在IgVH未突变的CLL中不成比例增加 预示疾病的快速进展,临床推断,对于高危、无症状的CLL病人(IgVH未突变) ，采用有效的治疗手段早期干预，可能阻止继发性遗传学异常，从而改善生存,3.病毒性肺炎 如冠状病毒、腺病毒、流感病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等。 4.真菌性肺炎 如白念珠菌、曲霉、放射菌等。 5.其它病原体所致的肺炎 如立克次体、弓形虫、原虫、寄生虫如肺包虫、肺吸虫、肺血吸虫）等。机体免疫力低下者（如艾滋病患者）容易伴发肺部卡氏肺包子虫、军团菌、鸟形分支杆菌、结核菌、弓形体等感染。 6.理化因素所致的肺炎 如放射性肺炎、胃酸吸入、药物等引起的化学
9、性肺炎等。 7.支原体肺炎 由肺炎支气体引起。 编辑本段发病原因肺炎患肺炎的原因可能是：接触到一些厉害的病菌或病毒身体抵抗力弱， 如长期吸烟。上呼吸道感染时，没有正确处理。例如是没有正确地看医生、没有正确地看服药，又或者是滥用止咳药止咳以至痰和菌愈积愈多（Sputum retention)。 如果一年内有多过一次真正的肺炎 （一些医生误看X光片或滥用了肺炎的诊断)，原因可能是：身体抵抗力弱 （先天性或后天性) 气管有异物。尤其是幼童。 心肺有其它病变：如癌病、气管扩张、肺尘埃沉着病、没有正确地看医生、没有正确地看服药，又或者是滥用止咳药止咳以至痰和菌愈积愈多（Sputum retention)
10、 工作环境有问题。注意改善空气流通、冷气系统。,打造最权威的专业课件,医学精品课件,本文档免费浏览阅读，下载后可以编辑修改。,CLL的治疗流程,观察,有无指征,接受诱导治疗,观察或 临床研究,中危,低危,高危,无,有,疾病进展,CR & PR,Rai预后分级,治疗指征- NCCN 2005,自身免疫性细胞减少 （AIHA, ITP, 纯红细胞发育不全) 反复感染 出现症状 累及脏器功能 血细胞减少 出现大的肿块 大于6个月的持续进展 患者要求接受治疗,治疗方法选择- NCCN 2005,一线治疗 福达华单药 福达华环磷酰胺 福达华CD20单抗 苯丁酸氮芥(冲击或持续治疗) 强的松 环磷酰胺强的
11、松 CVP,二线治疗 MabCampath(CD52单抗) PC( Pentostatin, CTX) CD20 一线化疗方案 MabCampath或CD20,初发的 CLL: 治疗理念的改变,苯丁酸氮芥：30-40年来CLL经典治疗药物，完全缓解率 苯丁酸氮芥 (228例，1997) 三个福达华一线治疗CLL的随机对照研究，证实了福达华在CLL治疗中的地位,初治CLL：福达华与苯丁酸氮芥的随机对照研究,Rai et al. N Engl J Med 2000;343:17507,509例初治CLL 入组标准： Rai /期，或 /期伴治疗指征,福达华苯丁酸氮芥组（n=137） 福达华 20m
12、g/m2 iv 第1-5天 瘤可宁 20mg/m2 口服 第1天,苯丁酸氮芥组（n=193） 40 mg/m2 口服 第1天,福达华组（n=179） 25mg/m2 iv 第1-5天,因毒性 早期终止,随 机 分 组,28天为一疗程，最多12个疗程,患者情况,59 41,61 39,Rai I/II期 % Rai III/IV期 %,62 (36-89),64 (33-88),平均年龄 （范围）,67:33,71:29,男：女,193,179,病人数,苯丁酸氮芥组,福达华组,福达华：显著提高完全缓解率,完全缓解,部分缓解,缓解率 (%),福达华 (n=170),苯丁酸氮芥 (n=181),43
13、,20,10,20,30,60,50,40,70,0,33,4,对于初治CLL： 福达华显著提高完全缓解率 (p0.001) 福达华显著提高总有效率 (p0.001),福达华: 对中危和高危病人均显著有效,显著提高中危(Rai stage I or II; p=0.002)和高危(Rai stage III or IV; p0.001) 患者的总有效率 在中危组，26% 的患者接受 福达华 治疗后得到完全缓解，这个数字在苯丁酸氮芥组仅有6% (p0.001),福达华 Rai stage I/II (n=103),福达华 Rai stage III/IV (n=67),苯丁酸氮芥 Rai sta
14、ge I/II (n=111),苯丁酸氮芥 Rai stage IIII/IV (n=70),部分缓解,完全缓解,缓解率 %,20,40,70,60,0,福达华：显著延长疾病无进展生存期,* p0.001,月,中位疾病进展时间,中位缓解持续时间,中位生存时间,苯丁酸氮芥,福达华,0,10,20,30,50,60,70,40,14,20*,14,25*,66,56,对于初治CLL： 福达华显著延长缓解持续时间 (p0.001) 福达华显著延长疾病无进展生存期 (p0.001),福达华：卓越的总体安全性,感染,中性粒细胞减少,血小板减少,福达华 (n=170),苯丁酸氮芥 (n=178),16,9
15、,27,19,14,13,0,5,10,15,20,25,30,病例数 (%),p=0.08,p=0.08,p=0.81,大多数副反应为轻到中度,/级中性粒细胞减少和感染略高于苯丁酸氮芥,两种方案总的副作用均可耐受,试验目的,比较 福达华 和CAP对初治和复治CLL的疗效,试验设计,福达华 对照 CAP,福达华 25mg/m2 i.v. d1-5CAP 环磷酰胺750 mg/m2 d1阿霉素 50 mg/m2 d1强的松 40 mg/m2 d1-5每28天为1疗程，共6个疗程,The French Cooperative Group on CLL et al. Lancet 1996;347:
16、1432-8,年龄18岁初治CLL Binet B或C期曾接受过苯丁酸氮芥或非蒽环类药物治疗，6个月以上但小于3年的复发B-CLL患者,入组标准,患者情况,63:33,74:26,男：女,48 复治,48 复治,1 51 44,1 54 45,Binet A 分期 BC,62 (43-78),63 (39-79),平均年龄 （范围）,48 初治,52 初治,病人数,CAP (n=96),福达华 (n=100),福达华对比CAP：更高的缓解率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,福达华 CAP,缓解率 (),60*,44,48*,27,60,p=0.023,p=0.036,p=0
17、.26,所有病例,复治病例,初治病例,研究结果： 无论对初治或者复治CLL，福达华均有更高的缓解率,71,福达华对比CAP：显著延长缓解持续时间,208,179,复治病例,初治病例,324,尚未达到,天,CAP,福达华,100,200,300,400,600,500,700,800,900,1000,0,研究结果： 对于初治CLL，福达华显著延长缓解持续时间 (p0.001),福达华: 安全性,血液学毒性与包含蒽环类药物的其他方案（如CAP）类似感染发生率类似于 CAP贫血、中性粒细胞减少、血小板减少与CAP方案类似，多数为轻到中度,福达华对比CAP或ChOP：随机对照研究,Leporrier
18、 et al. Blood 2001;98:2319-25,938例CLL 入组标准： 初治病例(Binet B/C),CAP组（240例） 环磷酰胺 750mg/m2 iv 第1天 阿霉素 25mg/m2 iv 第1天 强的松 40mg/m2 口服 第1-5天,福达华组（341例） 25mg/m2 iv 5天,随 机 分 组,28天为一疗程，共6个疗程,ChOP组（357例） 环磷酰胺 300mg/m2 口服 第1-5天 阿霉素 25mg/m2 iv 第1天 长春新碱 1mg/m2 iv 第1天 强的松 40mg/m2 口服 第1-5天,福达华对比CAP或ChOP：显著提高完全缓解率,完全缓
19、解,福达华 (n=336),ChOP (n=351),CAP (n=237),缓解率 (%),40,40*,30,20,10,50,60,70,80,31,30,42,15,43,部分缓解,研究结果： 福达华显著提高完全缓解率 (p0.0001对比CAP，p=0.004对比ChOP),福达华对比CAP或ChOP：显著延长到再次治疗时间,到再次 治疗时间,0,10,20,30,40,50,25.7,32.2,45.4,月,福达华 ChOP CAP,研究结果： 福达华显著提高到再次治疗时间 (p0.0001对比CAP或ChOP),三项治疗初治CLL研究小结,1 Rai et al. N Engl
20、J Med 2000;343:17507 2 The French Cooperative Group on CLL et al. Lancet 1996;347:1432-8 3 Leporrier et al. Blood 2001;98:2319-25,福达华的完全缓解率较瘤可宁1, CAP2 和ChOP3更高,福达华的反应时间/疾病进展时间明显长于瘤可宁1, CAP2,3 和ChOP3,福达华毒副反应轻到中度，耐受性较好1,2,结果:,福达华与传统的一线方案比较，疗效更佳，耐受性好，成为CLL新的一线治疗方案,福达华：对治疗后复发的CLL仍然疗效显著,部分缓解 完全缓解,63,22,2
21、0,60,40,80,100,缓解率 (%),福达华,Thomas et al. IWCLL Paris, France, 1999; abstract P084,福达华治疗有效的CLL可再次对福达华单药有很好的疗效 福达华联合化疗对复发CLL疗效显著,福达华复发患者的有效治疗选择,福达华:一线治疗CLL的金标准,和传统的一线治疗 药物相比具有更高 的完全缓解率和总 有效率,显著延长了无进 展生存,良好的安全性,对于曾经使用过福 达华的患者仍是种 有效的选择,CALGB 19901: 初治CLL 福达华诱导MabCampath巩固,MabCampath 30 mg IV TIW x 6周,Ma
22、bCampath 30 mg SC TIW x 6周,如 CR, PR, 或 SD 观察2个月,福达华 25 mg/m2 d1-5 x 4 月,研究开始时只有IV组，此后又增加了SC组,Rai K et al. Blood. 2002;100(suppl 1). Abstract 772. Rai K et al. Blood. 2003;102(suppl 1). Abstract 2506.,CALGB 19901: 疗效总结,(N=56),(N=36),(N=24),(N=18),Rai K et al. Blood. 2002;100(suppl 1). Abstract 772. R
23、ai K et al. Blood. 2003;102(suppl 1). Abstract 2506.,复发CLL:CD20单抗,N,CR (%),RR (%),McLaughlin (1998) 33 0 13 Winkler (1999) 11 0 9 Nguyen (1999) 15 0 7 Foran (2000) 29 0 14 Huhn (2001) 28 0 25 Itl (2002) 24 0 35,McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825. Winkler et al. Blood. 1999; 94:2217-2224. N
24、guyen et al. Eur J Haematol. 1999;62:76. Foran et al. J Clin Oncol. 2000;18:317. Huhn et al. Blood. 2001;98:1326. Itl et al. Eur J Haematol. 2002;69:129.,难治复发CLL:大剂量CD20单抗,TIW (375 mg/m2) 33 3 45 Dose escalation 40 0 36 Low (500-825 mg/m2) 22 Mid (1000-1500 mg/m2) 43 High (2250 mg/m2) 75,Byrd JC et
25、al. J Clin Oncol. 2001;19:2153-2164. OBrien S et al. J Clin Oncol. 2001;19:2165-2170.,CD20单抗 N CR (%) OR (%),MabCampath治疗福达华耐药CLL: 关键性研究 (CAM-211),93 例病人 既往接受了烷化剂治疗，并且福达华耐药 78% 接受2 种以上治疗方案 (15% 4) 33% OR (PR 31%) and 54% SD 所有可评价病例B症状均改善 淋巴结2 cm的病人中，64%淋巴结肿大消失 有效病例中位生存32月 所有病人中位生存16月,Keating M et al
26、. Blood. 2002;99:3554-3561.,MabCampath治疗福达华耐药CLL: 总体生存,生存 (%),有效病例 所有病例 历史对照,32 months,16 months,10 months,Adapted from Keating et al. Blood. 2002;99:3554-3561.,MabCampath治疗难治/复发CLL,91 例复发 CLL 88例既往接受嘌呤类似物治疗，43例难治 既往治疗方案：3 (1-8) 平均年龄58岁 (32-75) 74 男:17 女 58/91淋巴结病 MabCampath治疗方案 30 mg，每周3次，iv 最大12周
27、(直到取得最佳疗效) MRD+ CR患者继续接受MabCampath,Moreton P et al. 2005;23:2971-9,46%,19%,35%,Moreton P et al. 2005;23:2971-9,部分缓解 (17/91),完全缓解 (32/91),未缓解 (42/91),MabCampath出色的缓解率 (NCI),NCI缓解率与总体生存,Moreton P et al. 2005;23:2971-9,MRD对生存的影响（FCM化疗后）,Bosch F et al. Br J Haematol. 2002;119:976-984.,MRD对生存的影响(Campath治
28、疗后),MRD negative CR (n = 19),Survival post alemtuzumab (months),72,60,48,36,24,12,0,Cumulative survival (%),100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,MRD positive CR/PR (n = 6),p = 0.02,No response,Kennedy et al. 2001,难治/复发CLL:化学免疫治疗 福达华MabCampath (FluCam Phase II),病人类型 36 例可评价病例 (8/04, 3 个中心) 性别：27 男, 9 女 平
29、均年龄: 61.5 岁( 范围38-80 ) 8/36 例治疗前有 AIHA/AITP 既往治疗方案: 2 (1-8) 23/36 福达华 (5例耐药) 10/36 福达华CD20 14/36 CD20 4/36 MabCampath,Elter et al. ASH 2004. Abstract 2517.,难治/复发CLL:化学免疫治疗 福达华MabCampath (FluCam Phase II),28 天,评估,28 天,第四疗程结束后4周评估 如果病人有效且副作用可耐受，继续第5、6疗程,D 14 到 D1 (最长 14天): MabCampath剂量逐渐增加到 30 mg,第1疗程
30、:,福达华,30,mg/m2/d,D 13，1530 分钟,MabCampath,30,mg/d,D 13 2小时,第2疗程:,福达华,30,mg/m2/d,D 13 1530 分钟,MabCampath,30,mg/d,D 1 4小时,D 23 2小时,第3,4疗程:,福达华,30,mg/m2/d,D 13 1530 分钟,MabCampath,30,mg/d,D 1 4小时,D 23 2小时,福达华MabCampath (FluCam): 结论,福达华联合MabCampath (FluCam) 可行，方便，安全 FluCam 对难治复发CLL有效率高 (83% OR) 显著清除外周血与骨髓
31、中的恶性淋巴细胞 47% 病例外周血 MRD FluCam 有待于近一步临床评价,Elter et al. ASH 2004. Abstract 2517.,CLL：姑息治疗治愈？,CLL新的危险因素：p53、IgVH、遗传学变异、ZAP70等 高危病人采用有效治疗手段早期干预，可能改善生存初治CLL 福达华：一线治疗的首选（替代苯丁酸氮芥） 福达华诱导后采用MabCampath巩固可明显提高疗效难治/复发CLL CD20：常规剂量效果不佳，不应单用（CLL病人CD20弱表达） MabCampath：清除MRD长期生存 化学免疫治疗：福达华MabCampath （新的研究方向）,1.大叶性（肺
32、泡性）肺炎 为肺实质炎症，通常累及肺大叶的全部或大部，并不累及支气管。病原体现在肺泡引起炎症，继之导致部分或整个肺段、肺叶发生炎症改变，致病菌多为肺炎链球菌。本病多见于青壮年，临床起病急，主要症状为寒颤高热、咳嗽、胸痛、呼吸困难和咳铁锈色痰。 2.小叶性（支气管）肺炎 指病原体经支气管入侵，引起细支气管、终末细支气管和肺泡的炎症。病原体有肺炎链球菌、葡萄球菌、病毒、肺炎支原体以及军团菌等。常继发于支气管炎、支气管扩张、上呼吸道病毒感染以及长期卧床的危重病人。 3.间质性肺炎 以肺间质炎症为主，病变累及支气管壁及其周围组织，有肺泡壁增生及间质水肿。可由细菌、支原体、衣原体、病毒或卡氏肺囊虫等引起。 病因学分类1.细菌性肺炎 如肺炎链球菌（即肺炎球菌）、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、埃希大肠杆菌、绿脓杆菌等。 2.非典型病原体所致的肺炎 如军团菌、支原体和衣原体等。,打造最权威的专业课件,医学精品课件,本文档免费浏览阅读，下载后可以编辑修改。,
