1、医院获得性肺炎 与 超级细菌吴允孚 南京医科大学附属苏州医院 苏 州 市 立 医 院,自1996年ATS（美国胸科协会）有关院内获得性肺炎指南公布以来，已有了许多新的进展， 2005年由ATS和美国感染性疾病协会IDSA联合委员会起草，以循证医学为依据针对HAP【包括HCAP（卫生保健相关性肺炎）和VAP（呼吸机相关性肺炎）】的指南。主要针对成人细菌性肺炎的流行病学和发病机制，强调了控制引起感染的危险因素重要性。,3,HAP定义,Hospital-acquired pneumonia (HAP) 入院48 h 发生的肺炎 Ventilator-associated pneumonia (VAP
2、)气管插管后4896小时发生的肺炎 Healthcare-associated pneumonia (HCAP) 下列任何病人发生的肺炎 过去的90天内住院于急性病院2 d 居住于养老院 过去的30天内接受静脉抗菌药物、化疗或伤口护理 进行门诊血液透析,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,HAP流行病学,常见的医院获得性感染 5-10 例/ 1000入院 6-20倍增加机械通气者 占ICU所有感染的25% 因此使用的抗菌药物占50% 高罹患率和病死率 归因病死率达33-50% 常常多重感染 G-杆菌主要 对抗菌药物的耐药使治疗困难,Chast
3、re J, Fagon JY. Am J Respir Crit Care 2002;165:867 Tablan OC, et al. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-3):1-36,发病机理,1. HAP病原体的来源包括，卫生保健设备，环境（空气，水，设备，和污染物），经常在病人、医院人员或病人和其他病人之间传播(II) 2. 宿主和治疗相关的细菌定殖，例如病人基础疾病的严重性，外伤，接触抗生素，其他药物，和接受有创呼吸设备的检查，是HAP和VAP重要的发病机理(II) 3. 吸入口咽部病原体，或气囊周围含有细菌分泌物，都是下呼吸道的细菌主要进入的途径(II),发病机
4、理,4. 病原菌吸入或直接进入下气道，受感染的静脉内导管引发的血源性感染，胃肠道菌群的迁移是不常见的致病机制(II) 5. 气管导管受感染的生物膜，继发远端气道栓塞，可能是VAP重要的发病机理(III) 6. 口和鼻窦可能是院内病原菌的来源，细菌在口咽部有定殖，但其作用还有争议， (II),7,HAP临床诊断,新出现的肺脏浸润影 + 新出现发热、白细胞增加或黄痰, 气管吸引物的非定量培养出病原体缺点特异性差,ATS, Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388 Helling TS, et al. Am J Surg 1996;171:570,HAP诊断标准,
5、临床诊断,入院48小时后发生的肺部浸润，并符合下述两条之一即可诊断。 1、 患者出现咳嗽、痰粘稠、肺部出现湿罗音，并有下列情况之一：a、发热。b、白细胞总数和(或)嗜中性粒细胞比例增高。c、X线显示肺部有关性浸润性病变。 2、 慢性气道疾患患者稳定期(慢性支气管炎伴或不伴阻塞性肺气肿、哮喘、支气管扩张症)继发急性感染，并有病原学改变或X线胸片显示与入院时比较有明显改变或新病变。,病原学诊断,临床诊断基础上，符合下述六条之一即可诊断。 1、 经筛选的痰液，连续两次分离到相同病原体。 2、 痰细菌定量培养分离病原菌数10 6 cfu/ml。 3、 血培养或并发胸腔积液者的胸液分离到病原体。,HAP
6、诊断标准,4、 经纤维支气管镜或人工气道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌数106cfu/ml；经BAL分离到病原菌数104cfu/ml；或经防污染标本刷(PSB)、防污染支气管肺泡灌洗(PBAL)采集的下呼吸道分泌物分离到病原菌，而原有慢性阻塞性肺病包括支气管扩张者病原菌数必须103cfu/ml 。 5、 痰或下呼吸道采样标本中分离到通常非呼吸道定植的细菌或其它特殊病原体。 6、 免疫血清学、组织病理学的病原学诊断证据。,Johanson等提出HAP诊断标准,确诊,新的(进展性)或持续性肺浸润 + 脓性气管分泌物 + 下列条款之一： 1、 X线(优选CT)证明有肺脓肿和针吸脓液培养有微生物生长；
7、 2、 剖胸肺活检(或死后立即取材)组织学显示肺炎并有病原证据。,拟诊,新的(进展性)或持续性肺浸润 + 脓性气管分泌物 + 下列条款之一： 1、 应用防污染技术采集到的分泌物标本培养阳性； 2、 血培养阳性，且与48h采集的下呼吸道分泌物培养结果一致； 3、 胸液培养阳性，且与下呼吸道分泌物培养结果一致； 4、 剖胸活检或死后肺组织立即取材活检显示肺炎的病理学证据。,HAP诊断要点,临床诊断： 临床诊断各项指标均无特异性 依临床标准诊断HAP的符合率约2/3左右 先前无肺部基础疾患：临床诊断指标有价值 有基础疾患： 如心衰、接受机械通气者临床诊断指标特异性低，需排除水肿、肺不张、肺栓塞、AR
8、DS等。,HAP诊断要点,肺组织学诊断标准：(金标准) 肺泡及细支气管远端有中性粒细胞浸润 革兰染色可见纤维素渗出物和细胞碎片 中性粒细胞吞噬细菌现象 肺组织坏死,HAP诊断要点,肺组织学病原学检查方法： 经支气管肺活检(TBLB) 经皮肺活检 开胸肺活检 尸检,HAP诊断要点,肺组织学病原学检查方法存在问题： 肺组织标本难以获取 即使获取，难以在肺炎发病时同时获得，不能肯定肺病理结果即代表临床发病时情况 先期抗生素等治疗对结果影响,HAP诊断要点,肺组织学诊断是金标准，但执行困难。HAP病原学诊断： 强调病原学诊断 有条件时应作病原体分型鉴定,19,HAP微生物学(侵袭性手段)诊断,定量培养
9、域值: 支气管镜保护性毛刷标本(103 CFU/ml) 支气管肺泡灌洗液(104 CFU/ml) 气管内吸引物(106 CFU/ml) 抗菌药物使用更恰当和准确 改善生存率,Baughman RP. Chest. 2000;117:203S Fagon JY,et al. Ann Intern Med 2000;132:621 Cook D, et al. Chest. 2000;117:195S,HAP: 早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的常见病原体和耐药性有很大关系： 早发性的HAP 定义为患者入院后48小时-4天内发生的肺炎 通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起 迟发性的
10、HAP 定义为患者入院后5天或5天以上发生的肺炎则多由耐多药的病原体引起，通常具有较高的病死率和致残率,US-HAP Guidelines 2005,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,S. pneumoniae,H. influenzae,MSSA or MRSA,Enterbacteria,K. pneumoniae, E. coli,P. aeruginosa,Acinetobacter,X.maltophilia,HAP days,1 3 5 10 15 20,医院内细菌性肺炎常见病原体,Nosocomial Pneum
11、onia. edited by W.R.Jarvis.2000,HAP、VAP及HCAP治疗的主要原则,1 避免不治疗和不适当的治疗，是否得到早期、及时、合理、足量的治疗与其死亡率有密切相关。2 了解不同医院、不同科室和不同时期的微生物分布的变化，同时利用这些资料指导当地的合理抗生素治疗。3 应根据下呼吸道标本培养结果进行正确的诊断和有针对性的治疗，并缩短疗程以避免过度使用抗生素。4 运用针对可改变的危险因素的防治策略。,怀疑HAP、VAP或HCAP,晚发(5 days)HAP 或 MDR病原体的危险因素,否,是,窄谱抗菌药物,广谱抗菌药物针对MDR病原体,HAP初始经验性抗菌药物治疗的流程图
12、,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,怀疑HAP, VAP 或HCAP,取得LRT标本培养(定量或者半定量) &显微镜检查,48 -72 小时临床改善,降阶梯治疗， 如果可能. 治疗7- 8天和再评估,寻找其它病原体, 并发症, 其它诊断或者感染部位,2 &3天:培养结果& 临床反应评估: (体温, WBC,胸部X线片,氧和，脓痰,血液动力学改变以及器官功能）,是,无,除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治疗: ATS分组和当地微生物学资料,培养-,考虑停药,调整抗感染方案, 寻找其它病原体, 并发症,
13、其它诊断或者感染部位,培养+,培养+,培养-,HAP、VAP及HCAP 出现耐多药病原体的危险因素,既往90天内曾经使用过抗菌药物 住院时间为5天或更长 在社区或其他医疗机构治疗时，对抗生素耐药出现的频率高 存在HCAP相关危险因素因感染在90天内加重而紧急送住院，时间在两天及两天以上家庭内输液治疗（含抗生素）30天内有过持续透析家庭外伤治疗家庭成员有耐多药病原体感染 免疫抑制性疾病和/或免疫抑制剂治疗,ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388,HAP无MDR危险因素者初始经验治疗,可能病原体肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA 革兰阴性肠杆菌 （抗菌药物敏感
14、) 肠杆菌属大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌,推荐抗菌药物头孢曲松 或 左氧氟沙星,莫西沙星,或环丙沙星 或 氨苄西林/舒巴坦 或 厄他培南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,可能病原体 铜绿假单孢菌 ESBL (+) 肺炎杆菌 不动杆菌属MRSA 嗜肺军团菌,治疗抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定) 或 抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南) 或 哌拉西林-他唑巴坦 环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷 利奈唑烷 或 万古霉素 新喹诺酮（莫西沙星 、吉米沙星）或新大环内酯,ATS. Am J Respi
15、r Crit Care Med 2005;171:388-416,HAP有MDR危险因素者初始经验治疗,HAP、VAP及HCAP 出现耐多药病原体的危险因素,既往90天内曾经使用过抗菌药物 住院时间为5天或更长 在社区或其他医疗机构治疗时，对抗生素耐药出现的频率高 存在HCAP相关危险因素因感染在90天内加重而紧急送住院，时间在两天及两天以上家庭内输液治疗（含抗生素）30天内有过持续透析家庭外伤治疗家庭成员有耐多药病原体感染 免疫抑制性疾病和/或免疫抑制剂治疗,ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388,难点在于MDR细菌的确定与治疗,2010年,研究者发现携
16、有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为NDM1。 10月6日报道，英国医院遭超级细菌入侵 10月21日巴西大规模爆发KPC超级病菌导致多名感染者丧生。 10月27日中国现3宗“超级细菌”病例,超级细菌,什么是超级细菌？,超级细菌 是产NDM-1的耐药细菌，即携带有NDM-1基因，能够编码型新德里金属-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。,超级细菌!,显微镜下的“超级细菌”NDM-1超级细菌图片,超级病菌怎样炼成？,1920年 主要链球菌。1
17、960年 出现耐甲氧西林的金黄色葡萄球(MRSA)，MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。 1990年 耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。 2000年 出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。,什么是泛意超级细菌？,泛指临床上出现的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌 （MDRSP）、多重抗药性结核杆菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。是对绝大多
18、数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”。,超级细菌的产生与滥用抗生素造成的附加损害密切相关,抗生素的附加损害,关于附加损害,附加损害定义 抗菌药物与附加损害的相关性 头孢菌素 氟喹诺酮 碳青霉烯类 我国院内感染病原菌的耐药现状 抗生素干预策略，有助于改善医院内微生物的生态平衡,中国细菌耐药性监测-CHINET监测 （2010年）,参加单位 上海华山医院 上海瑞金医院 北京协和医院 卫生部北京医院 浙医一附院 上海儿科医院 湖北同济医院,广州医学院一附院 上海市儿童医院 重庆医大一附院 甘肃省人民医院 新疆医大一附院 安徽医科大学一附院 昆明医学院一附院,2010年CHINET监测网临床分离菌
19、在 门诊和住院患者中的分布,住院患者 （85.8） （41060/47850）,门诊患者 （14.2） （6790/47850）,2010年CHINET监测网临床分离菌在 各类标本中的分布,呼吸道标本 （46.9）,尿液标本 （19.9）,血液标本 （11.9）,伤口脓液（5.2）,无菌体液（4.0）,生殖道分泌物（1.7）,粪便标本（1.2）,其他（8.2）,脑脊液（1.0）,CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布,MSSA(2177株)与MRSA(2302株)的耐药率（%）,MRSA的耐药率MSSA 约80%和70%的菌株对TMP/SMZ、磷霉素仍敏
20、感 MSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10% 无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株,MSCNS(817株)和MRCNS(2302株)的耐药率（%）,MRCNS的耐药率MSCNS MRCNS中有88%、77%和73%的菌株对利福平、氨苄西林/舒巴坦、磷霉素仍敏感 无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株,2010年粪肠球菌(1829株)和屎肠球菌(1817株)的耐药率（%）,屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之 粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低 少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼
21、不动89.6%) 细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,2010年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）,CHINET各医院铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率,Walther-Rasmussen,J.Can.J.Microbiol.2004;50:137,不同酶抑制剂对CTX-M的抑制活性,哌拉/他唑巴坦替换头孢菌素可减少MRSA的产生,一项临床干预研究显著减少头孢菌素、克林霉素和和万古霉素的用量，增加哌拉/他唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦的用量 结果：MRSA的检出率显著降低（21.9 8.1 至17.2 7
22、.2 例/1,000患者; P =0.03) 结论：减少头孢菌素的用量，增加-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(哌拉/他唑巴坦)可减少MRSA的产生,Landman D, et al Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6.,减少VRE的抗菌药干预研究,Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628,抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择,Smith, et al. 1999 (Chest ) Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37
23、 Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002,哌拉西林-三唑巴坦不易诱导耐药,为期6个月的替换期内，增加特治星的用量，减少三代头孢菌素的用量， 替换后产ESBLs大肠杆菌发生率明显下降,赵宗珉等，哌拉西林-三唑巴坦替换第三代头孢菌素对肠道产超广谱-内酰胺酶大肠埃希菌定植的影响 中华内科杂志2007年9月第46卷第9期,难辨梭菌腹泻发生率低,英国一家综合医院老年科，根据不同时期处方政策调整抗生素种类和用量以及CDAD发生率变化的调查结果：2001年根据医院抗生素管理政策，减少头孢噻肟用量，增加特治星用量，CDAD发生率明显降低
24、；2002年，因特治星断供，头孢噻肟用量增加，CDAD发生率明显增加。,Mark H. Wilcox et al. Long-term surveillance of cefotaxime and piperacillintazobactam prescribing and incidence of Clostridium difficile diarrhoea. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 168-172,TAKE HOME,HAP 是医院内最常见的感染； HAP很多是耐药菌引起的； HAP的初始治疗往往是经验用药，需要覆
25、盖常见致病菌； 抗生素的选用除强调有效、安全和价格外，要重视附加损害； 特治星由于抗菌谱广，安全和低附加损害，可以作为一线经验用药。,谢谢！,HAP、VAP和HCAP起始经验治疗的 成人静脉用药剂量,经验性抗感染治疗的修正,当血培养或呼吸道分泌物培养结果出来的以后，经验性治疗可能需要修改。在治疗没有反应的患者中，如果发现耐药或者找到以前没有想到的病原体时，抗感染治疗必须修正。,影响疗效的因素,机械通气时间的延长 呼吸衰竭 年龄60岁 双侧肺的浸润 以前有过抗生素治疗 以前有过肺炎 慢性肺疾患,疗效不佳患者的评估,如果病情恶化或治疗无反应，必须在等待培养结果和再次研究诊断的同时进行评估。 要连续
26、送检下呼吸道标本做培养和药敏试验，可以从气管导管内吸引，也可用纤维支气管镜采集标本，做定量培养。 如果培养显示细菌耐药或非常见病菌，需要调整抗生素，如果不是这样的情况，则需要考虑是否有非感染因素，或者有并发症。 血管内的导管和导尿管要更换并培养。,X线检查（包括CT）和超声检查对诊断有帮助,确认有无脓胸，肺脓肿 发现纵膈的病变，如积液，淋巴结肿大，或肺部肿块 CT也有助于确认肺外感染，特别是ARDS的病人要注意腹部情况。 当经鼻气管插管或留置鼻胃管时，容易并发鼻窦炎。,假如微生物学和放射学检查阴性，又经过调整经验性抗感染治疗，疗效不明显，假如血流动力学稳定，可能需要考虑开胸肺活检，以获得病原学
27、资料或非感染性的“肺炎”。 在最初怀疑HAP、VAP或HCAP的病人中，如考虑非免疫抑制病人，其开胸肺活检的价值还有争议。,预防与控制 要有足够篇幅，给予充分强调 不同分层推荐不同方法，但基本防控制必须到位 更新观念：如推荐进口插管、呼吸机管道更换和消毒应4872h,可修正的危险因素,插管和机械通气 优选非创伤性正压通气（NPPV） 避免再次插管 优选经口插管 保持气囊压力20 mm Hg 不断吸引会厌下分泌物 倾倒管路中污染的沉淀物,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,吸入、体位以及营养 半卧位 (30-45) 优选肠道内营养 调节定植 不推荐常规预防 应激性出血、输血以及高血糖 H2 拮抗剂或硫糖铝预防应激性消化道出血硫糖铝和H2拮抗剂都是可以接受的 限制输液Restricted transfusion trigger policy 强化胰岛素治疗,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,可修正的危险因素,谢谢！,
