1、以循证医学为基础的实践指南,复旦大学华山医院 王小钦,实践循证医学,临床问题 证据 解决问题临床实践指南系统综述原始研究证据,制定指南的必要性,临床实践的巨大差异： 美国同一州，儿童扁桃体切除率8% vs 70% 房颤华法令美国南部和中西部相差4倍 中国英国急性缺血性脑卒中使用低右 44% vs 0%, 激素 19% vs 1%，甘露醇 69% vs 1% 医疗费用上涨：医保报销范围 医疗措施的不当使用：2/3感冒用抗生素，阻滞剂禁用于心衰病人，降压药物的联合应用，不当输血,临床实践指南类型,以循证医学为基础的指南 专家共识式声明 诊疗常规,各种临床实践指南制定的方法,非正式的共识性方法： 专
2、家开会讨论 简单、快速 可靠性差 正式的共识性方法 打分清单 明晰指南制定法 复杂的数学分析模型 循证指南制定方法：证据分类、系统综述、推荐等级,以循证医学为基础的实践指南 (Evidence-based Clinical Practice Guideline),是针对某一特定的临床问题，系统制定出的帮助临床医师和病人作出恰当处理的指导性意见，其目的是为了提高医疗质量和控制医疗费用的不断上涨。 指南主要包括两方面内容：一是证据的综合和概括，对证据进行分级，二是如何将这一证据应用于具体病人，提出建议，并注明建议的级别，让读者应用时可以权衡建议的可靠性。,http:/www.nccn.org ht
3、tp:/www.guideline.gov/,http:/mdm.ca/cpgsnew/cpgs/index.asp,http:/.au,EB临床实践指南的编制过程,建立工作组：参加者：临床专家、临床 科研人员、基础研究者、统计学家、临流学家、经济学家、医学决策专家（1520人） 收集文献和系统评价：广泛收集不要遗漏，按临床流行病学方法进行评价，对证据进行分类、分级 征求专家意见：ITP的临床实践指南，收集到证据多数是IV级、V级，不少诊断问题缺乏文献,考虑实施过程政策问题和临床实际问题（政府政策、医保政策、伦理问题、病人和社会反应、成本效益、各种医疗机构条件、病人依从性） 指南草稿送全国有关
4、专家及机构征求意见（科学性、实用性），工作组集体讨论定稿，报请学会批准，药厂回避 正式文件印成各种版本（全文，摘要，通俗本） 定期修改,例：证据等级和推荐意见等级,骨髓增生异常综合症（MDS）输注血小板的指征，一般认为在无出血倾向和无危险因素（感染、高热、应用抗生素或凝血功能障碍）时，血小板计数小于10x109/L时需要预防性输注血小板（Ib类证据，A级推荐等级）。 需要进行侵袭性操作或一般外科手术，血小板计数应不低于50x109/L （III类证据，B级推荐等级） 。 目前临床上常规应用的输血前用地塞米松或非那根并不能降低输血反应的发生，不宜常规使用(IV类证据，C级推荐等级)。,Grade
5、分级,临床实践指南证据来源,最新多中心RCT文章 以RCT为基础的系统综述 设计很好的非RCT文章 并非所有临床问题都能收集到RCT和系统综述（如AML 165篇，WM 1篇） 纳入专家意见（ASH的ITP实践指南收集的581篇文献大多系临床病例分析）,实践指南和系统综述,实践指南：证据的收集是“需要驱使”，包括质量高和不高的证据。 系统综述：证据的收集是“证据驱使”，剔除质量不高的证据，是指南的最好的证据来源。,RAND积分法 （ASH用于ITP）,方法：设计1300个以上的临床情景和临床问题组成41页调查表 对ITP的诊断治疗意见由工作组专家背对背打分：“应当给予”、“ 可给也可不给”、“
6、 不需要给予 ”、或“ 不应当给予” 从19分，1分表示强烈不同意，9分表示强烈同意,计算平均积分 平均积分 意义 1.03.0 该项诊治意见不合适、不需要 3.016.99 不能肯定是否合适或需要 7.09.0 该项诊治意见合适、必需,按标准差来表示专家内部一致性 A 完全一致 B 高度一致 C 中度一致 D 中度不一致 E 高度不一致,例：,ITP诊断后3月，对糖皮质激素治疗无效，伴出血症状，血小板30x109/L，可以进行脾切除（8.5, B），表明绝大多数专家认为在这个时机切脾是必须的。 ITP诊断后6周，对糖皮质激素治疗无效，无出血症状，血小板10x109/L，可以进行脾切除（7.5
7、, C），表明多数专家认为在这个时机切脾是合适的，但相对上述诊断后3个月再切脾而言，有专家不同意早期切脾，意见一致性较差。,1万,1-3万,3-5万,Fig 4. Length of time after which panel members would remmend splenectomy after treating a hypothetical 30-year-old woman who presented initially with a platelet count l0,000. Votes were stratified to reflect different platel
8、et count responses to treatment. The figure illustrates that, in a patient with persistent severe thrombocytopenia (platelet count that remains l0,000), most panel members would recommend splenectomy after 4 to 6 weeks of unsuccessful medical therapy. Panel member opinions were varied, with one pane
9、list recommending splenectomy as early as 2 weeks and another not recommending splenectomy even after 10 weeks of unsuccessful treatment.,Weeks of treatment,Number of panel votes (n=11),内容具体，有实际指导意义 美国临床肿瘤学会编制的CSF实践指南 （J Clin Oncol 1994; 12: 2471-2508）,CSF预防性应用指南：一般情况，特殊情况 第2次化疗后CSF应用 CSF治疗性应用：无发热，有
10、发热 应用CSF来增加化疗剂量 骨髓移植时CSF应用 有髓系恶性病变病人CSF应用 同时应用放化疗病人应用CSF 儿科应用CSF CSF给药途径和剂量 CSF开始治疗和疗程时间,update,2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice GuidelineJ Clin Oncol, 2006, 24: 3187-3205,临床实践指南的意义,提高医疗质量，合理诊断和治疗 减少由于素质不同造成医疗水平的差异 经成本
11、-效果分析，减少医疗费用 继续教育教材 医疗质量检查依据 医疗保险政策凭证 具有具体指导意义(并非所有临床问题均可收集到系统综述，临床情况复杂性、可行性和政府政策),临床实践指南质量,科学性：充分的科学依据，真实、可靠、可以重复 实用性：在临床上应用应具有实用性，适应临床实际情况,科学性,一项科学性强的指南应包括所有相关人群、干预措施和临床结果。 临床结果不只是治愈率、病死率等硬指标，还指生活质量等患者关心的问题，检查费用、药物价格等经济学分析也应包括在内。 指南中收集的文献应非常全面、系统，应详细交待文献检索的方法，检索词、检索的数据库都应一一列出，最好包括手工检索这一步骤，以免遗漏文献。
12、制作指南检索文献至少应包括以下方面： Cochrane Library、EMBASE、MEDLINE数据库, 因特网上重要的专业学会、协会和指南出版机构的网站,在研临床试验数据库或网站等,科学性,每一个问题是否都有系统综述？ 系统综述是否应用入选标准？ 是否评价每个问题研究的方法学？ 对研究方法和研究结果是否进行了重复性评定？ 系统综述和指南推荐意见间有无联系,科学性,随机对照试验（RCT）文献要注意随机方法是否正确、有无随机隐藏、样本量大小、失访率、疗程是否足够长等问题。,实用性,把指南中的结果应用于临床时还要进一步考虑实用性，即结果能否用于临床。 患者的临床情况与指南中所述的情况是否相同，
13、患者的价值观、经济条件、当地可得到的卫生资源等均影响了医疗决策。 疾病负担、信仰、花费、障碍,指南质量 David Sackett,是否收集了所有最新的（过去12月内）的有关证据，并对其进行了分析、评价、分级 是否对每一条推荐意见标注了其依据的证据级别和相关文献出处 证据收集、评价、合成,临床应用指南的原则和方法,原则 为临床医师处理临床问题制定的参考性文件，非法规，不能强制实行、照搬照抄 为普遍性指导原则，不可能包括所有特殊临床情况 结合病例具体情况，制定临床措施，强调个体化治疗，尊重患者意愿,应用方法(1) 了解指南制定的方法：是否为循证指南 阅读证据水平与推荐意见强度对照表的解释、含义,
14、应用方法(2),根据推荐意见强度确定临床应用 A级：没有禁忌症就可使用 (Just do it) B级：在理由充分时可以使用，应随时注意新证据的发表 C级、D级：具有不确定性，可用可不用 (仅供参考），但一般没有充分不用的理由，就应该使用,我国存在的困难,（1）普及循证医学的原理和方法，培训系统综述和实践指南人员。制定实践指南要求广泛全面收集文献，每篇文章均要按临床流行病学方法进行评价，对临床证据进行分类和分级。我国极缺乏这方面的人才。 （2）进行高质量的随机对照研究（RCT）是开展以循证医学为基础的临床实践指南工作的基础。但国内RCT数量很少，高质量的RCT更少，从数量上、质量上均不能满足制
15、定实践指南的需求。,（3）学会团体和政府的重视和支持。需要在学会团体或政府领导下成立一个专门工作组，同时需要相当的经费，如编制ITP的临床实践指南，美国血液学会共资助10万美金。 （4）参考国外现有的实践指南时，要注意其质量高低，要判断其真实性、可靠性、合理性，不可一味“洋为中用”，要结合中国实际情况，如需要考虑政府政策、医疗保险政策、病人接受能力、医疗机构条件等。,临床输血指南,存在问题,输红细胞： 术后扩容，即使患者的Hb达120g/L以上。 术中失血，即使患者术前Hb达120g/L以上，术中失血估计量为200ml。 营养支持，医嘱：输少浆血400ml，qd，致Hb高达170g/L以上。
16、术前术后发现患者Hb低于120g/L，即予RBC输注。,存在问题,输血小板： 术后出血不止，申请单采血小板输注，此时患者的PLT100x109/L。 择期手术前发现患者PLT 50x109/L（脾功能亢进），申请单采血小板5u。,存在问题,输血浆： 患者术后不进食 患者大手术消耗大 术后扩容 患者低蛋白血症 患者抵抗力差 患者术中失血（和RBC一起输） 患者Hb低，纠正贫血,存在问题,输全血： 患者全血细胞减少 患者术中失血 患者营养状况差,全血并不全,血液离体后即发生“保存损害”,全血输注的缺点,大量输全血可使循环超负荷 输入越多，患者代谢负担越重 除RBC外，其余成分均达不到治疗浓度 不良
17、反应多，易产生同种免疫 全血中的WBC是传播血源性病毒的主要媒介,全血输注适应症,体外循环； 换血，如治疗新生儿溶血病； 大出血患者。,晶体或并用胶体扩容仍是治疗 失血性休克的主要输血方案,成分输血,采用阈值决策法,输血指南源于循证医学,输血指南,多中心RCT,荟萃分析,临床观察,个人经验,我国的输血指南,临床输血技术规范2000年卫生部制订，被视为我国第一部“输血指南”。 并非基于循证医学，专家意见为主 在政策的干预下对成分输血和输血指征的掌握起到了积极的作用,国外的输血指南,美国麻醉医师联合会(ASA)输血指南（2006） 以1995年成分输血指南为基础，应用对象是手术病人或因有创操作而大
18、量出血的病人 体外循环或心脏手术、急诊、产科、器官移植以及非心脏大手术病人 血液病及获得性凝血功能障碍继发大出血病人 危重病人 拒绝输血病人,国外的输血指南,英国血液学标准化委员会（BCSH）输血指南 The clinical use of red cell tranfusion. （2001） Guidelines for the use of platelet transfusions. （2003） Guidelines for the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. （2004） Guid
19、elines for policies on alternatives to allogeneic blood transfusion.（2007）,国外的输血指南,澳大利亚输血协会（ASBT）临床实践指南 Appropriate use of fresh frozen plasma and cryoprecipitate.（2001） Appropriate use of platelets.（2001） Appropriate use of red blood cells.（2001）,FFP的输注（外科）,PT 正常1.5倍,或INR2.0，或APTT 正常值1.5 (2)倍 病人输血量
20、超过自身血容量(大约70mL/kg)，继发凝血因子缺乏，又不能及时监测PT、INR和APTT 病史或临床过程表现有先天性或获得性凝血功能障碍，又不能获得特异的凝血因子 紧急对抗华法令的抗凝血作用（58ml/kg） 肝素抵抗(抗凝血酶缺乏),FFP的输注（内科）,用于各种原因（先天性、后天获得性、输入大量库血等）引起的多种凝血因子或AT-III缺乏，并伴有出血表现时（1015ml/kg） 血浆置换,以循证临床实践指南指导预防性血小板输注,骨髓增生异常综合症（MDS）、再生障碍性贫血（AA）、急性白血病等疾病血小板计数常小于20x109/L，极易发生自发性出血，如发生颅内出血常是致命的 血小板输注
21、可以减少出血发生率，减少出血相关的死亡率。所以近年来，临床应用血小板输注越来越广泛，甚至有滥用倾向,血小板输注成本较高(每单位单采血小板约1600元)。 有许多不良反应，最严重的问题是随着输注次数的增多，容易产生HLA同种免疫，导致血小板输注无效。 如何掌握血小板输注的指征和处理不良反应、处理血小板输注无效等问题均需要引起临床医师的重视。 以临床医师经常遇到的问题为例，运用以循证医学为基础的临床实践指南来帮助医师和病人解决临床问题。,病例,男，58岁，确诊急性髓细胞白血病，化疗后出现骨髓抑制，血常规示WBC 0.85x109/L, Hb 86g/L, PLT 13x109/L 并出现高热39C
22、，咳嗽，咳痰，胸片和肺部CT均提示右肺中叶炎症伴肺段不张，应用多种抗生素治疗，体温有所下降，但仍有发热37C38C，咳白粘痰，痰中带少量血丝，多次查血培养、痰培养、痰找真菌、痰找抗酸杆菌均为阴性。用氟康唑治疗亦无效。 骨髓穿刺提示急性白血病达到骨髓完全缓解。,为了解肺部病变性质，呼吸科医师认为有必要做纤支镜，行支气管粘膜活检和肺泡灌洗。 血常规示：WBC 2.6x109/L, Hb 89g/L, PLT 36x109/L，因血小板计数低下，呼吸科医师行纤支镜检查有顾虑，担心引起大出血，希望输注血小板后再进行。 临床医师对纤支镜检查前血小板计数需要达到多少才是安全阈值和需要输注多少量存在疑问。,
23、临床问题,做纤支镜前血小板计数需要达到多少以上才是安全的？ 需要输注多少单位的血小板才可以达到所需要的血小板计数？ 输注血小板后什么时间做纤支镜检查最佳？,证据检索,以关键词“platelet transfusion”为检索词 在PubMed上检索1995年-2004年的文献 如将文章类型限定为“practice guideline”，共有9篇,证据评阅,有关血小板输注的临床实践指南较多，美国、英国、法国、意大利、西班牙等各个国家均提出了自己的实践指南。 选择2000年以后最新的实践指南，并根据制定指南时是否是以循证医学为基础的原则，从9篇指南中选择有代表性的英国和美国制定的2篇实践指南，回答
24、上述临床问题。,对实践指南进行文献评价,这2篇指南均是以循证医学为基础而制作的，根据评价实践指南的标准来判断其真实性较高指南中均考虑到了所有临床相关的情况和结果，选择证据方法合理，证据来源较新，推荐意见实用、重要，但因随机对照研究和系统评价文章较少，推荐等级不高，大多数为III类和IV类证据，等级为C级，少数为I类证据，A级或B级。指南的实用性亦较好，MDS、AA、AL诊断标准一致，国内也有条件输注血小板，输注的血小板均为浓缩血小板。,美国证据分类,类别 证据来源I 从多个设计很好的RCT通过meta分析获得；或 来自把握度很高的随机对照临床试验II 至少有一项设计很好的RCT；或来自把握度低
25、 的随机对照试验 III 来自设计很好的非随机对照、前后对照、队列 研究或配对的病例对照研究(半试验性) IV 来自设计很好的非试验性研究，如对比性和相 关性描述性研究和病例分析 V 来自病例报告和临床实例,美国推荐等级,分级 证据来源A I类证据或多个II、III、IV类证据，且结果 均一致B 来自II、III、IV类证据，结果基本一 致C 来自II、III、IV类证据，但结果不一 致D 缺乏证据或证据甚少,英国证据分类,类别 证据来源Ia 从多个RCT的Meta分析获得Ib 至少从一个RCT来 II a 至少来自一个设计良好的非随机对照研究IIb 至少来自一个其它设计良好的半试验研究III
26、 来自设计很好的非试验性研究，如对比性和相 关性描述性研究和病例分析IV 来自病例报告和临床实例,英国推荐等级,分级 证据来源A 从自Ia、Ib类的证据B 来自IIa、IIb、III类的证据C 来自IV类的证据，或证据缺乏,证据评价,做纤支镜前血小板计数需要达到多少以上才是安全的？ 一般认为在无凝血功能障碍时，血小板计数达到50x109/L以上进行侵袭性操作包括纤支镜检查是安全的（III类证据，B级推荐等级） 腰穿：2万 肝活检：5万 胃镜、肠镜：2万 脑、眼手术：10万,需要输注多少单位的血小板才可以达到所需要的血小板计数？ 血小板数量可按公式计算 但这些数字是理论上估计的，临床实践中必须检
27、测血小板输注结束后10分钟或1小时的血小板计数 只有实际检测到的数值才是真正的输后血小板计数,输注血小板后什么时间做纤支镜检查最佳？ 输注血小板后10分钟即可达到升高血小板的目的，血小板的平均寿命是79天，所以检查时间要尽量安排在输注血小板后马上进行，检查后如果没有大出血，一般不需要再输注血小板。,证据应用,(1)检测凝血功能，输注血小板2个单位，输后10分钟检测血小板，使血小板计数达到50x109/L以上 (2)输注后24小时内进行纤支镜检查 (3)如果输注无效，进行HLA相合的血小板输注,后效评价,输注2个单位血小板后血小板计数达到64x109/L 输注后4小时进行纤支镜检查，检查中和检查
28、后均无明显出血，以后未再输血小板 纤支镜病理检查结果：右肺中叶B4、B5开口粘膜慢性炎症伴坏死，坏死区内有大量真菌，形态符合毛霉菌 经两性霉素B治疗（总量1000mg）后临床症状和体征均明显好转。,应用循证医学方法处理妊娠 合并特发性血小板减少性紫癜,病例,女，28岁，首次妊娠7个月 体检时发现血小板为34x109/L，多次复查血小板均在28x109/L36x109/L 皮肤粘膜无出血点，偶有刷牙后牙龈少量出血，胎儿发育正常 既往体健，无血小板减少病史，无其他疾病 排除其他疾病引起的血小板减少，诊断为特发性血小板减少性紫癜（ITP）,临床问题,1、妊娠7个月，合并ITP，无明显出血倾向，是否需
29、要用泼尼松治疗？ 2、 分娩前用什么治疗可以减少分娩时母亲和胎儿的出血并发症？ 3、 分娩时应该采取什么分娩方式，以保证母婴平安？,文献检索,以检索词“ITP and pregnant and (treatment or therapy)”为检索策略 在PubMed上检索1980年2004年的文献 共有38篇文献，其中实践指南2篇（实为同一实践指南，在不同的杂志发表），RCT 1篇，普通综述14篇，回顾性病例分析12篇，前瞻性队列研究1篇，病例报告4篇，发病机制和诊断方法学文献4篇 在Cochrane图书馆进行检索，未发现相关的系统综述,文献评阅,有关治疗方面的证据不多，而且证据来源大多数为回
30、顾性病例分析 有1篇美国血液学会制定的实践指南，该实践指南中亦指出证据来源不充分，许多建议来自病例分析和专家意见 有1篇有关糖皮质激素疗效的RCT，该RCT研究病例组和对照组分别只有14例，把握度较差,美国血液学会编制的ITP实践指南,儿童ITP 的诊断和治疗 成人ITP的诊断和治疗 妊娠期ITP的诊断和治疗 ITP母亲致新生儿被动免疫引起血小板减少症的诊断和治疗,ITP药物治疗的建议（成人）,成人ITP治疗的指征是血小板23万/mm3 和血小板5万/mm3伴明显粘膜出血或有 出血高危因素如高血压、消化性溃疡及 具有活动度很大的生活习惯者。 应首选 糖皮质激素。,ITP药物治疗的建议（妊娠）,
31、妊娠期ITP、血小板5万mm3不必治疗，即使血小板在3万5万/mm3，妊娠前6月 也不必用肾上腺皮质激素及IVIG； 血小板1万/mm33万/mm3,在妊娠后6个月或有出血倾向 者，或血小板1万/mm3需要治 疗，特别是妊娠后3个月，IVIG可作为首选。,制定治疗策略,目前不需要用泼尼松治疗，密切观察有无出血倾向，每周随访血小板计数，如血小板10x109/L可以给予泼尼松治疗 分娩前根据血小板计数，决定是否预防性输注浓缩血小板 分娩时根据血小板计数、产科情况和病人意愿选择分娩方式，经阴道分娩和剖腹产均可行,病例随访,随访病人，未予特殊药物治疗，血小板计数维持在30x109/L左右，分娩前血小板计数为33x109/L，无出血倾向 根据病人及家属意愿，选择剖腹产，术后无明显大出血。新生儿血小板计数正常,
