1、？泌 尿 外 科 杂 志（电 子 版）年期？综 述 在 膀 胱 癌 中 的 研 究 进 展 彭正 张 前 进，申 智 勇石家 齐 钟 渠 良 谢 华 韩 宇 李 竖 玉 程 雯 张 馨 予（贵 州 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 泌 尿 外 科，贵 州 贵 阳；宿 迁 市 第一人 民 医 院 泌 尿 外 科，江 苏 宿 迁）摘 要：膀 胱 癌 作 为 泌 尿 系 统 中 最 常 见 的 高 侵 袭 性 肿 瘤 之一，由 于 缺 乏 准 确 的 生 物 标 志 物，导 致 其 发 病 率 和 复 发 率 都 很 高。（）种 非 编 码 的 微 小，可 调 节 人 类 基 因 表 达，参
2、与 细 胞 生 长 周 期、发 育 增 殖、凋 亡 和 分 化 等。近 年 来 越 来 越 多 的 研 究 发 现 在 膀 胱 癌 的 发 生 发 展 中 出 现 异 常 表 达 的 情 况，同 时 靶 向 调 节 特 定 的 基 因 或 蛋 白，很 可 能 成 为 膀 胱 癌 诊 治 的 潜 在 生 物 标 志 物。很 多 研 究 发 现 不 同 种 类 的 参 与 肿 瘤 的 发 生 更 像 是 网 络 系 统，相 互 之 间 存 在 着 各 种 联 系，本 文 根 据 几 种 分 别 通 过 调 控 多 种 基 因 参 与 膀 胱 癌 的 机 制 及 其 作 用 进 行 阐 述。关 键
3、词：；膀 胱 癌；生 物 标 记 物 中 图 分 类 号：文 献 标 识 码：文 章 编 号：（）：，；，：，：，（），：；膀 胱 癌 是 泌 尿 外 科 常 见 的 恶 性 肿 瘤，它 的 发 病 因 素 与 环 境 接 触 有 关，环 境 接 触 可 通 过 遗 传 和 表 观 遗 传 机 制 改 变 细 胞 机 制 并 触 发 致 癌 过 程。膀 胱 癌 最 常 见 的 类 型 是 发 生 在 膀 胱 上 皮 内 层 的 癌，即 尿 路 上 皮 癌。它 的 症 状 是 非 特 异 性 的，包 括 血 尿、尿 频、尿 急、甚 至 排 尿 困 难。膀 胱 尿 路 上 皮 癌 由 两 种 不
4、同 的 临 床 表 型 构 成，常 见 肿 瘤 为 低 级 别、非 侵 袭 性，彭 正 和 张 前 进 对 本 文 有 同 等 贡 献 通 信 作 者：申 智 勇，：可 局 部 复 发，但 不 常 进 展；其 他 具 有 肌 肉 侵 袭 性 的 肿 瘤 通 常 发 展 迅 速 且 预 后 不 良。在 世 界 范 围 内，每 年 约 有 例 膀 胱 癌 新 发 病 例 和 人 因 该 疾 病 死 亡（）种 非 编 码 的 微 小，可 调 节 人 类 基 因 表 达，参 与 细 胞 生 长 周 期、发 育 增 殖、凋 亡 和 分 化 等。在 多 种 生 物 体 中 表 达，包 括 植 物、蠕 虫
5、和 哺 乳 动 物 以 及 人 类，它 们 在 器 官 和 组 织 的 生 理 和 病 理 过 程 中 以 依 赖 环 境 的 方 式 发 挥 着 泌 尿 外 科 杂 志（电 子 版）年期？基 本 作 用。在 微 核 糖 核 酸（，）被 发 现 多 年 后，一直 被 认 为 是 大 多 数 真 核 生 物 基 因 组 中 专 门 用 于 转 录 后 控 制 的 分 子。近 年 来，研 究 人 员 对 在 膀 胱 癌 中 的 作 用 产 生 了 巨 大 兴 趣，且 研 究 不 断 深 人。的 概 述 的 定 义 是 长 度 在？个 核 苷 酸 左 右 的 小 型 非 编 码 分 子，它 们 通
6、过 与 靶 标（即 蛋 白 质 编 码 基 因）的 转 录 物 碱 基 配 对 来 调 节 基 因 表 达，从 而 导 致 靶 标 的 下 调 在 细 胞 核 内 通 过 聚 合 酶 从 长 初 级 转 录 物（）转 录，并 通 过 酶 加 工 成 特 征 性 的 茎 环 前 体（）后 被 转 运 到 细 胞 质 中，在 那 里 它 们 在 的 帮 助 下 被 转 化 为 小 的 单 链。一旦 加 工 成 成 熟 就 会 进 人 沉 默 复 合 体（，）以 降 解 或 沉 默。在 多 种 生 物 体 中 表 达，包 括 植 物、蠕 虫 和 哺 乳 动 物 以 及 人 类，它 们 在 器 官 和
7、 组 织 的 生 理 和 病 理 过 程 中 以 依 赖 环 境 的 方 式 发 挥 着 基 本 作 用。在 被 发 现 多 年 后，一直 被 认 为 是 大 多 数 真 核 生 物 基 因 组 中 专 门 用 于 转 录 后 控 制 的 分 子。的 生 物 学效 应 众 所 周 知，癌 症 不 过 是一群 去 分 化 的 细 胞，具 有 了 不 受 控 制 的 增 殖 和 生 长 能 力，其 原 因 可 能 是 失 调 所 致。研 究 表 明，大 多 数 处 于 恶 性 肿 瘤 基 因 组 相 关 部 位 或 其 脆 弱 的 区 域。既 可 以 作 为 致 癌 基 因，也 可 以 作 为 肿
8、 瘤 抑 制 基 因，同 样，致 癌 的 可 以 过 量 表 达，针 对 肿 瘤 发 挥 抑 制 作 用；而 抑 制 肿 瘤 的 也 可 以 过 量 表 达，促 进 致 癌 基 因 的 过 量 表 达。特 定 的 可 能 在一些 癌 症 中 上 调，但 在 另一些 癌 症 中 下 调，这 是 由 于 不 同 细 胞 在 去 分 化 前 有 不 同 的 形 态 和 生 理 特 征，因 此 在 癌 症 的 发 生 发 展 中 起 着 关 键 作 用，是 重 要 的 调 节 因 子，的 表 达 情 况 对 于 癌 症 的 诊 治 有 着 很 大 的 研 究 价 值。与 膀 胱 癌 关 系 与 膀 胱
9、 癌 发 生 发 展 的 关 系 复 发 和 进 展 是 膀 胱 癌 的 特 征 性 表 现，临 床 上 可 分 为 非 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌（，）和 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌（，），它 们 在 发 病 时 具 有 不 同 的 临 床 和 病 理 特 征，治 疗 上 有 不 同 的 策 略，这 两 个 类 别 存 在一个 可 能 的 假 说 是 介 导 的 基 因 调 控 假 说。年一项 研 究 报 告 指 出，与 正 常 组 织 相 比，膀 胱 癌 组 织 中 的 表 达 量 较 低，它 可 以 通 过 调 节 锌 指 发 挥 肿 瘤 抑 制 因 子 的 作 用。膀 胱 癌
10、中、和 被 发 现 调 控 了 不 同 蛋 白 质 的 表 达。作 为 肿 瘤 抑 制 剂 的 作 用 也 已 被 证 实，在 基 因 的（的 靶 点）有一个（），可 能 是 其 发 挥 作 用 的一个 致 癌 基 因 以 等 对 个 配 对 样 本（正 常 和 肿 瘤 膀 胱 组 织）进 行 了一项 重 要 的 分 析 调 查。他 们 通 过 下一代 测 序 调 查，确 定 了 个 下 调 和 个 上 调 的，重 点 是 系 统 地 识 别 改 变 的 和 参 与 膀 胱 癌 肿 瘤 发 生 发 展 的 基 因 突 变。在 这 些 中，获 得 了 关 于 的 相 关 发 现。作 为 人 类
11、癌 症 中 普 遍 上 调 的，体 外 模 型 显 示，能 够 通 过 与 磷 酸 酶 和 同 源 物（）和 肿 瘤 蛋 白（）的 交 叉 对 话 来 调 节 细 胞 的 增 殖 和 迁 移，这 是 与 膀 胱 癌 发 生 有 关 的 最 重 要 的 途 径 之一。此 外，最 近 的一项 研 究 证 实，在 膀 胱 癌 中，、和 的 表 达 水 平 有 所 改 变，分 析 了 组 织 与 血 浆 样 本 配 对 产 生 的 数 据。虽 然 没 有 研 究 证 实 与 膀 胱 癌 中 参 与 细 胞 分 化 的 蛋 白（如）之 间 的 相 关 性，但也 出 等 证 实，和 直 接 控 制 肌 动
12、 蛋 白 结 合 蛋 白（，），这 是 膀 胱 癌 患 者 形 成 基 于 肌 动 蛋 白 的 细 胞 表 面 突 起 和 微 丝 的 细 胞 质 束 所 需 的 肌 动 蛋 白 结 合 蛋 白。总 之，和 可 能 通 过 直 接 抑 制 在 膀 胱 癌 中 发 挥 肿 瘤 抑 制 因 子 的 作 用。已 有 研 究 发 现 膀 胱 癌 患 者 中 和 基 因 常 突 变，这 些 基 因 突 变 与 膀 胱 癌 发 生 密 切 相 关 并 已 被 广 泛 研 究。与 正 常 组 织 相 比，膀 胱 癌 组 织 中 的 表 达 量 较 低，它 可 以 通 过 调 节 锌 指 发 挥 肿 瘤 抑
13、制 因 子 的 作 用。膀 胱 癌 中、和 被 发 现 调 控 了 不 问 蛋 白 质 的 表 达。作 为 肿 瘤 抑 制 剂 的 作 用 也 已 被 证 实，在 基 因 的（的 靶 点）有 一个（），可 能 是一个 导 致 膀 胱 癌 的 致 癌 基 因。研 究 显 示，与 影 响 膀 胱 癌 复 发 风 险 的 致 癌 途 径 的 调 节 也 有 关。早 期 年 龄 组 患 者 的 与 分 泌 型 卷 曲 相 关 蛋 白的 单 核 苷？泌 尿 外 科 杂 志（电 子 版）年期 酸 多 态 性 的 表 达 和 结 合 能 力 与 膀 胱 癌 的 高 风 险 有 关。复 发 和 进 展 是 膀
14、 胱 癌 的 特 征 性 表 现，临 床 上 可 分 为 和，它 们 在 发 病 时 具 有 不 同 的 临 床 和 病 理 特 征，治 疗 上 有 不 同 的 策 略。近 年 来，研 究 人 员 对 在 膀 胱 癌 中 的 作 用 产 生 了 巨 大 兴 趣，且 研 究 不 断 深 入。作 为 膀 胱 癌 的 生 物 标 记 物 是 可 靠 的 生 物 标 志 物，因 为 可 以 在 血 液 和 尿 液 等 体 液 中 非 侵 入 性 地 检 测 到 肿 瘤 中 的 变 化。由 肿 瘤 细 胞 通 过 特 定 的 调 节 途 径 分 泌 到 体 液 中。？可 以 在 体 液 中 作 为 游
15、离 循 环 或 与 核 糖 核 蛋 白 复 合 物 结 合 并 封 装 在 细 胞 外 囊 泡 中 被 检 测 到。主 要 结 合 的 是 蛋 白、高 密 度 脂 蛋 白（，）和 核 磷 蛋 白。此 外，可 在 细 胞 外 囊 泡 中 分 泌，例 如 外 泌 体、微 囊 泡 或 凋 亡 小 体。作 为 复 杂 蛋 白 质 和 脂 质 的 一部 分 或 包 裹 在 细 胞 外 囊 泡 中 的 受 到 保 护 不 会 被 降 解，并 且 在 体 液 中 也 是 稳 定 的。使 用 表 达 模 式 作 为 潜 在工 具 来 评 价 膀 胱 癌 早 期 诊 断 和 预 后 的 是 泌 尿 肿 瘤 学
16、研 究 中 的一个 挑 战。大 多 数 研 究 检 测 尿 液 样 本 中 标 志 物 来 诊 断 膀 胱 癌 或 判 断 预 后，使 用 检 测 法 分 析 了 例 患 者 匹 配 的 福 尔 马 林 固 定 的 石 蜡 包 埋（，）膀 胱 肿 瘤 组 织、血 楽、尿 液 夕 卜 泌 体、白 细 胞（，）部 分 的，他 们 在 每 个 生 物 样 本 来 源 中 发 现 了 个，不 同 的 生 物 基 质 之 间 出 现 了 和 在 肿 瘤 组 织、尿 液 外 泌 体 和 中 均 可 检 测 到，而、和 在 肿 瘤 组 织、和 血 浆 中 含 量 丰 富。此 外，在 低 级 别 肿 瘤 患
17、者 的 匹 配 生 物 标 本 中 检 查 了 肿 瘤 组 织 和 尿 液 外 泌 体，在 两 种 生 物 样 本 中 都 发 现 了 丰 度 最 高 的、和。为 了 鉴 别 膀 胱 癌 患 者 和 泌 尿 系 其 他 良 性 疾 病（如 肾 小 球 肾 炎、良 性 前 列 腺 增 生、感 染 或 尿 路 结 石），？匕 等 利 用 从 韩 国 国 家 生 物 库 获 得 的 份 尿 液 的 样 本 进 行 了一项 多 中 心 研 究，包 括 份 膀 胱 癌、份 血 尿 和 份 无 癌 症 的 脓 尿。在 这 项 研 究 中，发 现 膀 胱 癌 患 者 的 尿 液 无 细 胞、和 的 表 达
18、比 率 明 显 高 于 血 尿 和 脓 尿 患 者。尽 管 这 些 的 敏 感 度 和 特 异 度 分 别 为 和，但 其 敏 感 度 不 足 以 取 代 膀 胱 镜 检 查；事 实 上，通 过 准 确、经 济 和 简 单 的 尿 检 来 避 免 不 必 要 的 膀 胱 镜 检 查 仍 然 是一个 未 解 决 的 问 题。尽 管 在 肿 瘤 学 途 径 中 的 作 用 正 在 评 估 中，但 对 膀 胱 癌 中 其 他 有 前 途 的 候 选 研 究 可 能 为 膀 胱 癌 的 诊 断 和 预 后 开 辟 新 思 路。未 来 与 展 望 大 量 研 究 表 明 可 作 为 疾 病 诊 断 和
19、判 定 预 后 的 分 子 标 志 物。由 于 膀 胱 癌 缺 乏 准 确 的 生 物 标 志 物，所 以 膀 胱 癌 的 复 发 率 和 死 亡 率 都 很 高，本 篇 综 述 反 映 了 参 与 膀 胱 癌 细 胞 各 种 的 生 物 学 功 能，在 细 胞 的 生 长、发 育、凋 亡 和 分 化 等 方 面 都 发 挥 着 重 大 作 用，如 果 可 以 证 实 参 与 膀 胱 癌 的 具 体 发 生 机 制，那 么 就 可 以 作 为 膀 胱 癌 诊 断 的 生 物 标 志 物，这 对 于 膀 胱 癌 的 诊 断 治 疗 将 会 提 供 新 的 更 有 效 的 方 法。最 后，我 们 期 待 有 关 分 子 的 创 新 性 研 究 将 在 未 来 膀 胱 癌 诊 治 领 域 取 得 新 的 突 破。参 考 文 献：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，泌 尿 外 科 杂 志（电 子 版）年期？，（）：，：，（）：，：，（）：，：？，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：
