1、中 华 耳 科 学 杂 志 2 0 2 3 年 第 2 1 卷 第 4 期M i c r o R N A 在 突 发 性 耳 聋 方 向 的 研 究 进 展刘 思 源 李 琦*南 方 医 科 大 学 南 方 医 院 耳 鼻 咽 喉 头 颈 外 科（广 州 5 1 0 5 1 5）【摘 要】M i c r o R N A(M i c r o R i b o n u c l e i c A c i d s,m i R N A)是 一 种 非 编 码 单 链 R N A，能 够 沉 默 靶 m R N A 从 而 在 体 内 发挥 细 胞 效 应。M i R N A 在 耳 蜗 广 泛 表 达，对
2、维 持 耳 蜗 功 能 正 常 极 其 重 要。突 发 性 耳 聋(S u d d e n S e n s o r i n e u r a l H e a r i n gL o s s,S S N H L)是 一 种 病 因 不 明、预 后 不 一 的 疾 病，随 着 试 验 技 术 水 平 的 进 步，m i R N A 在 听 力 方 面 的 作 用 逐 渐 得 到 关注。本 综 述 主 要 通 过 总 结 耳 蜗 内 m i R N A 的 表 达 情 况，分 析 其 在 突 发 性 耳 聋 领 域 的 研 究 方 向 及 价 值。【关 键 词】突 发 性 耳 聋；听 力 下 降；M i
3、 c r o R N A；基 因【中 图 分 类 号】R 7 6 4【文 献 标 识 码】A【文 章 编 号】1 6 7 2-2 9 2 2（2 0 2 3）0 4-5 5 9-4ResearchProgressonMicroRNAinSuddenSensorineuralHearingLossLIUSiyuan,LIQi*DepartmentofOtolaryngologyandHeadandNeckSurgery,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,510515CorrespondingAuthor:LIQi Email:
4、【Abstract】MicroRNAs are non-coding single-stranded RNAs and can silence target mRNAs to exert cellular ef fects.miRNAs are widely expressed in the cochlea and are extremely important for maintaining normal cochlear func tion.Sudden sensorineural hearing loss(SSNHL)is a disease with unknown etiology
5、and variable prognosis.With theadvancement of experimental technology,the role of miRNAin hearing has increasingly attracted attention.This reviewmainly summarizes the expression of miRNA in the cochlea,its research directions and its value in relation to suddendeafness.【Keywords】Suddensensorineural
6、hearingloss;Hearingloss;MicroRNA;GeneDeansFundofNanfangHospitalofSouthernMedicalUniversity(NO.2019B011)Declare:Authorshavenoconflictofinteresttodeclare.综 述 突 发 性 耳 聋（S u d d e n S e n s o r i n e u r a l H e a r i n g L o s s,S S N H L），是 耳 鼻 喉 科 常 见 急 症 之 一，指 7 2 小 时 内 发生 的、原 因 不 明 的 感 音 神 经 性 听 力
7、损 失，至 少 在 相邻 的 两 个 频 率 听 力 下 降 2 0 d B H L 1。然 而，S S N H L的 病 因 机 制 仍 不 清 楚，学 说 主 要 倾 向 于 病 毒 感 染、内 耳 微 循 环 障 碍、自 身 免 疫 因 素、圆 窗 膜 破 裂、精 神心 理 因 素 等 方 面 2。目 前，S S N H L 的 发 病 率 逐 渐 上升 3,4，但 S S N H L 疗 效 欠 佳。该 疾 病 暂 无 稳 定 的 实 验动 物 模 型 且 人 体 活 体 组 织 标 本 取 材 有 悖 伦 理，因 此学 者 们 尝 试 通 过 S S N H L 患 者 外 周 血
8、生 物 指 标 的 变化探索发病内在机制或进行预后预测。M i c r o R N A(M i c r o R i b o n u c l e i c A c i d s,m i R N A)是一 种 小 分 子、单 链 非 编 码 R N A，长 度 约 2 2 n t,R N A 聚合 酶（P o l）转 录 m i R N A 基 因 产 生 初 级-m i R N A（p r i-m i R N A）,在 细 胞 核 内 通 过 微 处 理 器 复 合 体（D r o s h a-D G C R 8 复 合 体）的 介 导 下 产 生 前 体-m i R N A(p r e-m i R
9、 N A,约 7 0 n t)，与 核 输 出 因 子 5（E x p 5）形 成 转 运 复 合 体 后 出 核 进 入 细 胞 质，核 糖 核酸 酶（R n a s e）将 双 链 p r e-m i R N A 切 割 成 双 链体，其 中 一 条 被 降 解，其 中 一 条 在 R N A 诱 导 沉 默 复合 物 的 作 用 下 整 合 成 为 成 熟 的 m i R N A 在 细 胞 质 内中 发 挥 着 作 用 5,6。研 究 认 为 内 耳 有 1 0 2 种 m i R N A表 达，与 胚 胎 时 期 内 耳 形 成 及 出 生 后 功 能 的 维 持 密切 相 关 7。
10、因 此，M i R N A 在 S S N H L 病 因 及 预 后 研 究中 逐 渐 受 到 关 注 8，本 综 述 拟 阐 述 与 m i R N A 在 耳 蜗内 的 表 达 情 况 及 其 在 S S N H L 领 域 的 研 究 进 展。基金项目：南方医科大学南方医院院长基金 项目号：2 0 1 9 B 0 1 1作 者 简 介：刘 思 源，硕 士 研 究 生，研 究 方 向：耳 科 基 础 与 临 床*通 讯 作 者：李 琦 E m a i l:h x l l q 1 2 6.c o mD O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-2 9 2 2.2
11、0 2 3.0 4.0 2 1 5 5 9中 华 耳 科 学 杂 志 2 0 2 3 年 第 2 1 卷 第 4 期 C h i n e s e J o u r n a l o f O t o l o g y V o 1.2 1,N o.4,2 0 2 31 耳 蜗 m i R N A 的 表 达 类 型M i R N A 在 听 觉 系 统 多 种 细 胞 中 有 表 达，随 着内 耳 发 育 不 断 发 生 变 化，它 的 表 达 失 调 会 引 起 听 觉功 能 异 常 9,1 0。新 生 小 鼠 耳 蜗 m i R N A 表 型 微 阵 列 检测 到 数 百 种 m i R N A
12、的 表 达，这 些 m i R N A 转 录 障 碍的 K O 鼠 对 声 音 刺 激 无 反 应，且 平 衡 功 能 欠 佳 9。这 说 明 m i R N A 在 内 耳 的 特 异 性 表 达 对 其 功 能 的 维持 非 常 重 要，进 行 内 耳 m i R N A 调 节 方 式 的 研 究 极具 意 义。T a l E l k a n-M i l l e r 等 1 1 对 出 生 2 天 小 鼠（P 2）耳 蜗 和 前 庭 器 官 中 m i R N A 鉴 定 研 究 发 现 m i R-1 7/2 0/1 0 6 a/3 7 7/2 0 5 在 耳 蜗 中 优 势 表 达
13、，而 m i R-2 9 9/1 8/2 3 a/1 2 5 b 在 前 庭、耳 蜗 均 有 表 达 且 表 达 量 不 具有 差 异，认 为 耳 蜗 和 前 庭 m i R N A 差 异 表 达 是 不 同调 节 特 性 的 基 础，但 未 进 一 步 研 究 耳 蜗 不 同 部 位m i R N A 的 表 达 类 型。F r i e d m a n 等 人 利 用 生 物 学 信息 技 术 预 测 到 内 耳 感 觉 上 皮(S e n s o r y E p i t h e l i u m,S E)中 差 异 表 达 的 2 4 种 m i R N A，并 追 踪 胚 胎 1 6.5
14、 天(E m b r y o,E 1 6.5)至 出 生 后 3 0 天 小 鼠 的 耳 蜗 发 育 过程 中 m i R N A 表 达 情 况，他 们 发 现 m i R N A 在 耳 蜗 不同 细 胞 中 差 异 表 达，m i R-1 8 2 可 能 在 耳 蜗 和 前 庭 感觉 上 皮 及 螺 旋 神 经 节(S p i r a l G a n g l i o n,S G)特 异 性 表达，m i R-1 5 a/3 0 b/9 9 a 与 耳 蜗 感 觉 上 皮、螺 旋 神 经节、基 底 膜 毛 细 胞 和 支 持 细 胞 特 异 性 表 达 1 2。M i R-1 8 3/1
15、8 2/9 6 同 属 一 个 家 族，在 小 鼠 内 耳 毛 细 胞 中 特异 性 表 达，与 毛 细 胞 分 化 1 3。小 鼠 点 突 变 试 验 发现，纯 合 子 m i R-1 8 3/9 6 小 鼠 4 周 时 完 全 失 聪，而 杂合 子 听 力 正 常，m i R-1 8 2 或 m i R-9 6 基 因 敲 除 鼠 会出 现 进 行 性 听 力 下 降 1 4。此 外，试 验 证 明 m i R-1 0 0/1 2 4 a 在 螺 旋 神 经 节中 表 达，m i R-1 2 4 a 被 称 为“神 经 元 m i R N A”，P C R 定量 分 析 结 果 显 示 其
16、 在 耳 蜗 内 的 表 达 较 前 庭 上 调 8倍，m i R-1 2 4 a 表 达 耗 尽 后 所 支 配 神 经 元 逐 渐 凋 亡，随 后 出 现 功 能 缺 陷 1 1,1 5。D i n g 等 1 6 在 庆 大 霉 素 诱 导感 音 神 经 性 听 力 损 失 大 鼠 模 型 实 验 中 发 现，给 予m i R-1 0 6 a 抑 制 剂 的 大 鼠 可 通 过 调 节 C o n n e x i n-4 3缓 解 螺 旋 神 经 节 凋 亡 状 态。J i a n g 等 1 7 在 小 鼠 耳 蜗螺 旋 神 经 节 中 明 确 检 测 到 m i R-2 0 4 的
17、表 达，认 为 其与 神 经 元 退 化 有 关。M i R-3 4 a 与 机 体 细 胞 衰 老 凋亡 相 关,动 物 实 验 发 现 C 5 7 小 鼠 随 着 年 龄 增 长 基 底膜 毛 细 胞 从 底 回 向 尖 端 逐 渐 丢 失，而 m i R-3 4 a 在 耳蜗 基 底 膜、听 皮 层、心 脏 及 肝 脏 的 表 达 量 随 年 龄 增长 逐 渐 增 高，表 达 量 有 显 著 差 异（2 月、6 月、9 月）,因 此 推 测 m i R-3 4 a 可 能 是 老 年 性 听 力 损 失 的 研 究靶 点 之 一 1 8。为 了 方 便 对 比 分 析，我 们 将 目 前
18、 耳 蜗内 m i R N A 的 表 达 类 型 及 表 达 部 位 归 纳 至 表 1 中，发现 m i R-3 4 a/1 8 2 1 8 3 9 6/1 5 a/3 0 b/9 9 a 主 要 表 达 于毛 细 胞 中，m i R-1 5 a/3 0 b/9 9 a/1 0 0/1 0 6 a/1 2 4 a/1 8 2 1 8 3 9 6/2 0 4 主 要 表 达 于 螺 旋 神 经 节，其 中 m i R-1 5 a/3 0 b/9 9 a 在 耳 蜗 支 持 细 胞 中 也 有 表 达，而 m i R-1 7/2 0/2 3 a/1 8/2 0 5/2 9 9/3 7 7 虽
19、在 耳 蜗 内 有 表 达，但 具 体细 胞 类 型 暂 不 明 确。2 S S N H L 相 关 的 m i R N A 结 构 及 功 能 异 常P r i-m i R N A 需 要 经 过 多 种 酶 和 蛋 白 的 切 割 才能 逐 步 转 化 为 成 熟 的 m i R N A 单 链，参 与 细 胞 的 发生、分 化 及 信 号 转 导。P r i-m i R N A 被 微 处 理 器 复 合体(由 一 个 核 酸 内 切 酶 D r o s h a 分 子 及 一 个 辅 助 蛋 白D G C R 8 二 聚 体 组 成)切 割 生 成 p r e-m i R N A，后
20、在R n a s e I I I 酶 D i c e r 切 割 下 生 成 m i R N A 双 链 1 9，加 载至 A g o 蛋 白 后 分 解 为 成 熟 单 链 m i R N A 2 0。H a n 等 人的 研 究 发 现 S S N H L 患 者 外 周 血 中 A g o 2 的 表 达 水 平显 著 低 于 健 康 人，虽 然 D g c r 8 的 表 达 水 平 在 患 者 和健 康 对 照 组 之 间 没 有 区 别，但 是 A g o 2 与 D g c r 8 表 达量 之 间 呈 明 显 正 相 关 关 系，而 且 A g o 2 表 达 水 平 与白 细
21、 胞（W h i t e b l o o d c e l l,W B C）计 数 显 著 相 关。据此 认 为，A g o 2 可 能 与 S S N H L 的 发 生 有 关，可 能 涉 及耳 蜗 或 者 全 身 的 炎 症 状 态 2 1。之 后，K i m 等 2 2 进 一步 检 测 了 S S N H L 患 者 外 周 血 中 D i c e r 与 D r o s h a 的表 达 水 平，发 现 S S N H L 患 者 D i c e r 酶 的 表 达 量 较 健康 人 明 显 降 低，且 突 聋 组 D i c e r 与 D r o s h a 表 达 正 相关 性
22、 较 对 照 组 趋 势 更 加 明 显（突 聋 组 R=0.1 4 9；对 照组 R=0.0 1）。突 发 性 耳 聋 发 病 时 可 以 检 测 到ExpressionSiteHairCellSpiralGanglionSupportingcellsCochlea(specificcelltypeunknown)MiRNASpeciesmiR-34a/18218396/15a/30b/99amiR-15a/30b/99a/100/106a/124a/18218396/204miR-15a/30b/99amiR-17/20/23a/18/205/299/377表 1 耳 蜗 内 不 同 部
23、位 表 达 的 m i R N A 种 类Table1 MiRNAspeciesexpressedindifferentpartsofthecochleaNote：miRNA-18218396belongtothesamefamily 5 6 0中 华 耳 科 学 杂 志 2 0 2 3 年 第 2 1 卷 第 4 期S S N H L 患 者 外 周 血 多 个 影 响 m i R N A 生 成 的 关 键酶、蛋 白 表 达 量 改 变，而 这 些 关 键 酶、蛋 白 的 变 化 会直 接 引 起 某 些 m i R N A 转 录 生 成 及 上 下 游 调 控 通 路的 异 常，因 此
24、 m i R N A 的 表 达 失 调 可 能 与 S S N H L 的发 病 机 制 有 关。本 研 究 对 9 位 突 聋 患 者 及 3 名 健 康 人 外 周 血 浆测 序 及 生 物 信 息 学 分 析 发 现 7 个 h s a-m i R-3 4 a/1 5 a/2 3 a/2 1 0/1 8 b/5 4 8 n/1 4 3 可 能 与 S S N H L 的 发 病 机制 有 关，其 中 m i R-3 4 a/1 5 a/2 1 0/1 8 b 表 达 量 升 高，而 m i R-2 3 a/5 4 8 n/1 4 3 表 达 量 降 低，数 据 库 靶 基 因P P I
25、 分 析 找 到 了 这 些 m i R N A 一 些 相 互 作 用 的 基 因，如 Y W H A G、G S K 3 B、C D C 4 2、N R 3 C 1、L C K、U N C 1 1 9、S I N 3 A、N F K B 2、N E D D 4 和 K R T 1 5 等 2 3。虽 然 本 次 研究 纳 入 样 本 量 较 少，预 测 靶 基 因 可 能 准 确 性 欠 佳，但 不 能 否 认 S S N H L 患 者 外 周 血 中 差 异 表 达 的m i R N A 的 研 究 价 值。加 拿 大 学 者 对 3 6 名 S S N H L 患者 及 1 2 名
26、健 康 人 外 周 血 浆 m i R N A 检 测 分 析 发 现m i R N A 5 9 0-5 p/1 8 6-5 p/1 9 5-5 p/1 4 0-3 p/1 2 8-3 p/3 7 5 3 p/3 0 a-3 p 的 表 达 存 在 显 著 差 异，而S S N H L 患 者 组 内 治 疗 前 后 有 2 1 种 m i R N A 存 在 表 达差 异，K E G G 分 析 主 要 富 集 在 P I 3 K/A k t、R a s、M A P K通 路 上，治 疗 前 后 差 异 表 达 的 m i R N A 富 集 信 号 通路 具 有 较 好 的 一 致 性 2
27、 4。这 一 研 究 表 明 某 些 m i R N A 可 能 涉 及 S S N H L 的 内 在 机 制，与 S S N H L 的 发 生发 展 相 关，虽 缺 乏 试 验 验 证，但 值 得 进 一 步 探 讨。韩 国 学 者 结 合 我 们 的 研 究 结 果 检 测 了 S S N H L 患 者外 周 血 多 种 m i R N A 的 表 达 量，发 现 m i R-1 8 3/2 1 0/1 8 b/2 3 a/1 4 3 与 突 发 性 聋 的 发 病 机 制 有 关，其 中 结合 听 力 预 后 水 平 分 析 发 现 m i R-1 5 a/2 1 0 表 达 量
28、还与 听 力 预 后 水 平 负 相 关，认 为 m i R-1 5 a/2 1 0 可 能 也是 S S N H L 潜 在 的 预 后 预 测 指 标 2 5。L i s h e n g X i e 等 2 6 通 过 构 建 急 性 感 音 神 经 性 听 力 损 失 小 鼠 模 型 和 耳蜗 毛 细 胞 模 型(H E I-O C 1)试 验 证 明，m i R-2 0 4-5 p 参与 调 控 耳 蜗 毛 细 胞 凋 亡 过 程。M i R N A 在 S S N H L 领 域 的 研 究 逐 渐 从 影 响m i R N A 生 成 的 关 键 酶 发 展 到 m i R N A
29、 自 身 表 达 量 及其 调 控 的 上 下 游 通 路，这 为 S S N H L 病 因 机 制 的 探索 提 供 了 很 好 的 研 究 方 向。然 而，目 前 不 同 研 究 中筛 选 出 的 S S N H L 外 周 血 差 异 m i R N A 差 异 较 大，且这 些 m i R N A 涉 及 的 靶 基 因、信 号 转 导 通 路、细 胞 效应 等 暂 不 明 确。3 S S N H L 中 m i R N A 调 控 通 路 的 研 究 进 展目 前 S S N H L 发 病 机 制 中 关 于 m i R N A 调 控 通 路的 研 究 较 少，这 些 通 路
30、经 过 试 验 验 证 的 就 更 加 稀少，大 部 分 研 究 是 通 过 生 物 信 息 学 综 合 分 析 而 来。L i s h e n g X i e 等 2 6 通 过 在 小 鼠 耳 蜗 内 注 入 脂 多 糖(L i p o p o l y s a c c h a r i d e，L P S)建 立 一 种 急 性 感 音 神 经 性听 力 损 失 模 型 探 索 S S N H L 的 内 在 病 因 机 制，他 们发 现 这 种 小 鼠 耳 蜗 内 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 2(H i s t o n ed e a c e t y l a s e 2,H D A C
31、2)表 达 降 低，这 与 先 前 研 究 结果 一 致，即 H d a c 2 与 S S N H L 的 病 因 机 制 有 关，这 次研 究 利 用 动 物 模 型 证 明 H d a c 2 和 转 录 因 子 S p 1 形成 复 合 物 能 够 使 毛 细 胞 中 m i R-2 0 5-5 p 表 达 上 调，进 而 抑 制 靶 基 因 B 细 胞 淋 巴 瘤/白 血 病-2 基 因(B-c e l l l y m p h o m a-2,B C L-2)的 表 达，促 进 耳 蜗 毛 细 胞凋 亡 过 程，引 起 感 音 神 经 性 耳 聋。加 拿 大 学 者 利 用生 物 信
32、 息 学 技 术 预 测 到 S S N H L 患 者 外 周 血 浆 中 差异 表 达 的 m i R N A-5 9 0-5 p/1 8 6-5 p/1 9 5-5 p/1 4 0-3 p/1 2 8-3 p/3 7 5 3 p/3 0 a-3 p 靶 基 因 多 富 集 在P I 3 K/A k t、R a s、M A P K 通 路 上，这 些 信 号 通 路 并 未 进行 试 验 验 证 2 4。其 中，仅 M A P K 的 一 个 亚 族，即p 3 8 M A P K，被 我 国 学 者 发 现 其 在 豚 鼠 耳 蜗 血 管 纹、螺 旋 韧 带、螺 旋 器、螺 旋 神 经 节
33、 处 表 达，猜 测 它 可 能通 过 调 节 水 通 道 蛋 白 2(A q u a p o r i n 2,A Q P 2)参 与 膜迷 路 积 水，但 是 暂 未 发 现 在 S S N H L 方 面 的 研 究 2 7。4 展 望突 发 性 耳 聋 的 病 因 不 明，相 关 的 动 物 模 型 及 病理 组 织 标 本 研 究 明 显 受 限，外 周 血 是 较 常 用 且 容 易获 得 的 组 织 标 本。M i R N A 在 全 身 广 泛 表 达，耳 蜗中 亦 有 多 种 类 型 m i R N A 的 存 在，此 外，外 周 血 中m i R N A 在 细 胞 外 环
34、境 中 能 稳 定 存 在，如 血 清、血 浆中，具 有 检 测 方 便、成 本 低 的 优 点 2 8,2 9。因 此，外 周血 m i R N A 可 以 成 为 突 发 性 耳 聋 发 病 机 制 探 索 的 突破 口。2 0 1 5 年 我 国 S S N H L 临 床 指 南 明 确 指 出 不 同听 力 损 失 类 型 的 突 发 性 耳 聋 往 往 具 有 不 同 的 病 因机 制 1，接 下 来 我 们 将 收 集 更 多 临 床 病 例 外 周 血 样本，依 据 前 期 高 通 量 测 序 的 结 果 2 3，探 索 m i R-3 4 a/1 5 a/2 3 a/2 1
35、0/1 8 b/5 4 8 n/1 4 3 在 不 同 类 型 突 发 性 耳 聋发 生 发 展 中 的 调 控 作 用。参 考 文 献1 Yu LS,Yang SM.Guideline of diagnosis and treatment of sud den deafnessJ.Chinese Journal of Otorhinolaryngology HeadandNeckSurgery,2015,50(6):443-447.2 Schreiber BE,Agrup C,Haskard DO,et al.Sudden sensorineuralhearinglossJ.Lancet,2
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