1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 近年来，食物过敏的发生率逐年增加，牛奶、鸡蛋、花生等食物是婴幼儿的主要食品，但又是主要的食物过敏原，其次为鱼、贝类、坚果(也以花生为主) 、水果等食物。虽然随着婴幼儿年龄的增长，肠道屏障功能的发育不断完善，多数食物过敏可以缓解，但部分儿童仍存在食物过敏，并可引发哮喘等疾病。2.发病机制研究进展研究进展1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展：食物特异性 IgE体外测定：食物特异性 IgE 体外测定的方法很多，常用的有放射性过敏原吸附试验(RAST)和酶联免疫吸附试验(ELISA) 。它们与 SPT相同，也用来筛查确认 IgE 介导的可疑食物过敏反应。
2、一般认为体外测定 IgE 的敏感性不如皮肤试验，且费用高，出结果慢，适用于KKME-专业医学搜索引擎 http:/ IgE。如果试验操作得当，并以 sIgE?3 级为阳性，此方法与 SPT 有同样的敏感性。此外，监测血清中 sIgE 的变化，可以预测患儿食物过敏是否消失。作者观察了两组患儿，均为 3 岁时对牛奶过敏，A 组到 9 岁时仍对牛奶过敏，B 组至 9 岁时己对牛奶产生耐受，A 组血清中牛奶 sIgE 浓度明显高于 B 组，这一观察表明，sIgE 的下降提示临床耐受性的产生。 (2)特殊检查进展： 皮肤点刺试验(skinpicktest ，SPT)是用来筛选 IgE 介导的食物过敏的检
3、查方法，操作简单，可以很快得到结果。SPT 很敏感，阳性提示病人的症状可能与该试验的食物有关。一般来说，SPT 阳性预计值正确率较 DBPCFC 低 50%以上，而阴性反应的预计值正确率则大于 95%，因此，SPT 阴性实际是排除 IgE介导的食物过敏反应的极好方法。但许多被试物质(新鲜水果和蔬菜) 在SPT 所用的市售抗原制品中成分不稳定，可能出现假阴性；小于 1岁的婴儿虽有 IgE 介导的反应，但皮试可为阴性；小于 2 岁的幼儿SPT 风团可能较小，估计是由于缺乏抗原特异 IgE 和皮肤反应性较弱所致。由于皮内试验易出现假阳性反应，且对高度敏感者不安全，故现已很少应用于食物过敏的检查。 皮
4、肤斑贴试验(patchtest)能否用于试验非 IgE 介导的食物过敏反应引起的迟发反应，目前尚有争论。 2.临床诊断进展 诊断食物过敏要靠详细的病史和体格检查，必要时记食物日记，做皮肤试验及体外测定食物特异KKME-专业医学搜索引擎 http:/ IgE(sIgE)。综合上述结果一旦疑及某些食物与临床过敏有关，可以给予诊断性变应原排除膳食。诊断的金标准是双盲对照食物激发试验(double-bilndplacebocontrolfoodchallenge，DBPCFC)，但DBPCFC 只是明确过敏的食物，不能确定其发病机制。赵京 (首都儿科研究所)在婴幼儿和儿童食物过敏的诊断及治疗管理一文中
5、的报道。治疗和预防目前对食物过敏有效的治疗手段之一是严格避免致敏原的接触，但在实践过程中难以完全避免食物过敏原。 1.免疫疗法 (1)经典的免疫疗法：过去 80 多年中，特异性的免疫疗法(SIT)已成功地运用于?型变态反应的治疗。SIT 主要是用大剂量天然致敏原的提取物进行皮内注射。其抗过敏的机制可能有： 刺激机体产生过敏原特异性的 IgG，阻止过敏原与 IgE 的结合； 体外研究证实，皮内注射过敏原后出现以淋巴细胞增殖受抑制和细胞因子减少为特征的过敏原特异性 T 细胞无反应性，提示外周免疫耐受的诱导成功； 体内白细胞介素(IL)-10 生成增加，可诱导 T 细胞的无反应性，抑制总 IgE 和
6、特异性 IgE 产生，提高 IgG4 的含量，加强对机体的保护作用； 大量 干扰素(IFN)的产生可诱导辅助性T 细胞 Th2 向 Th0/Th1 逆转。 SIT 一般主要用于吸入性抗原导致的过敏，如尘螨、动物皮屑和花粉等，在食物过敏中应用较少。有KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 对于?型变态反应的治疗效果不很肯定。现在正在研究更有效、更安全的免疫疗法。 (2)T 细胞肽免疫法：T 细胞肽免疫法是从天然过敏原蛋白中提取 T 细胞反应表位(抗原决定簇)的肽片段，其治疗原理是 T细胞肽可导致 T 细胞免疫性的丧失或细胞因子含量的改变，从而诱导 T 细胞的免疫耐受，这在体外试验和小鼠动物模型
7、的体内试验中已得到了证明。与 SIT 相比，因 T 细胞肽片段无 IgE 的结合表位，使 IgE 不能与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的高亲和力受体(Fc?RI) 相结合，而不能诱导组胺、IL-4 等的释放。Norman 等利用含有猫皮屑主要致敏原表位的肽片段提取物对猫皮屑过敏患者进行免疫，病人出现了免疫耐受，且副作用极少。Briner 等的研究表明，经胃蛋白酶消化后的花生过敏原肽片段仍然包含有 T 细胞的表位，但丧失了IgE 的结合表位。因此，用这种花生过敏原的 T 细胞肽可以浓度依赖方式诱导 IFN- 产生，且发生严重变应性疾病的机率明显下降。使用 T 细胞肽的缺点是一个过敏原存在多个 T 细胞表
8、位，且表位的数量存在着个体差异，不同的病人对 T 细胞表位增殖的反应不同。因此，仅利用一二个主要 T 细胞表位的肽片段提取物进行免疫治疗，其效果也不肯定。尽管这种免疫疗法目前尚未应用于临床，但理论上该方法可降低 IgE 表位的结合力，仍有一定的临床应用前景。 (3)重组致敏原蛋白突变免疫疗法：重组致敏原蛋白突变免疫疗法是KKME-专业医学搜索引擎 http:/ T 细胞肽免疫疗法的原理，避免其缺点，采用改变其 IgE 抗原结合表位的主要氨基酸序列，既保持 T 细胞的表位活性，促进 T 细胞增殖，又降低 IgE 的表位结合能力，从而达到抗过敏的作用。已证实这种方法对花生、鱼、虾过敏的治疗有效。目
9、前，主要采用两种办法对食物过敏原进行重组异构：一种方法与主要致敏原的 IgE表位突变有关；另一种方法是利用 cDNA 文库和基因重组技术。Sicheier 等已研究确定了三种主要的花生蛋白致敏原，并测定出其IgE 表位，同时克隆出了相应的全长 cDNA。他们对这三种蛋白质优势表位进行异构体分析后发现，取代其中一个氨基酸可明显减少或消除 IgE 与相应抗原表位的结合力；Li 等对花生特异性 T 细胞表位的研究提示，有 4 个 T 细胞的优势表位区位于花过敏原分子 Arach2上，其中 3 个分别编排在不同的区域中。由于花生抗原的 T 细胞表位、IgG 表位、IgE 表位互不相同，改变了 IgE
10、表位的重组花生抗原对 T 细胞增殖无影响，但可使花生过敏者脱敏。动物实验也证实，该法治疗后花生特异性 IgE 降低，同时也减少了发生严重变应性疾病等副作用的机会。这种重组变构过敏原疗法既保留了 T 细胞表位以刺激 T 细胞增殖，又减少或消除了 IgE 表位，可望成为一种安全有效的食物过敏的治疗方法。 (4)抗 IgE 抗体疗法：前述三种免疫疗法均是特异性的，而实际上病人往往不只对一种致敏原敏感，所以理想的治疗方法应该是一种可以对抗所有过敏造成的损伤的方法，包括吸入性抗原和食物抗原致敏，如抗 IgE 抗体疗法。抗 IgE 抗体是一种人抗鼠的多克隆 IgO 的抗体，可与人体内游离的 IgE 结合，
11、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ IgE 结合。过敏时，IgE 大量存在于循环中，或与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合。抗 IgE 抗体与游离 IgE 结合形成抗原抗体复合物可以从循环中清除。过敏性鼻炎、哮喘等临床试验研究发现，治疗后炎症介质、过敏症状及气道高反应性明显减轻，总 IgE 水平降至治疗前的 1%以下，同时 IgE 的Fc?RI 明显下调。目前抗 IgE 抗体疗法费用较高，且需频繁治疗以补充体内 IgE 的耗竭状态，尚需联合其他治疗效果才明显。但是抗 IgE抗体疗法是否可以通过延长时间充分降低食物特异性 IgE 抗体的水平，以阻止食物诱导的变应性疾病的发生还有待研究。 2.基因疗
12、法 (1)DNA 免疫：DNA 免疫是用质粒 DNA(pDNA)为载体，编码特异性的过敏原蛋白。这种 pDNA 序列取自于抗原呈递细胞，一旦pDNA 植入细胞，则含有过敏原蛋白密码的 DNA 就可进行转录和考译。过敏原经抗原呈递细胞的主要组织相容性复合体传递给 T 细胞后，这种内生性的过敏原蛋白或蛋白多肽信号可诱导 Th1 反应，同时上调 IFN-，增加保护性 IgG， ，抑制过敏原特异性 IgE。Roy 等用这种疗法在花生过敏患者的治疗中取得了一定疗效。在大鼠动物模型的研究中发现，用 pDNA 进行免疫的免疫反应是种系依赖的。这提示在人群中可能也存在个体变异性。为寻找对病人最安全、最方便的给
13、药方式，DNA 免疫治疗在使用过程中还必需进一步研究。 Roy 等提出 DNA 疫苗可用于黏膜免疫调节以调节食物特异性的 IgE型超敏反应。在他建立的花生过敏的鼠模型中，从基因水平上研究口服壳聚糖糖基化修饰的 DNA 小颗粒形式在进行花生过敏预防中KKME-专业医学搜索引擎 http:/ pDNA 共同组合时，可形成稳定的小微粒，黏附于上皮细胞，加强细胞间和肠上皮细胞单分子属间的特殊传递，同时避免质粒在胃肠酶作用下发生降解。壳聚糖修饰的 DNA小颗粒可诱导分泌型 IgA 及特异性抗花生过敏原 IgG2 增加，抑制组胺释放，降低血管通透性。Roy 等还指出，对于食物过敏，选择预防性模式比治疗性模
14、式在免疫调节方面成功的可能性更大。但口服基因疫苗还有一些问题待解决，如最佳剂量、给药步聚、细胞学基础及与其他耐受形式的关系、运用在人体时的疗效评价及安全性等；目前已证明，口服基因疫苗可引发感染、变应性疾病、某些免疫失调及自身免疫性疾病等。 (2)免疫刺激序列：另一种正在研制的DNA 免疫治疗是 pDNA 结合免疫刺激序列(immunostimulatorysequences，ISS) 。ISSDNA 包含 2 个 5-嘌呤，2个 3-嘧啶和去甲 CpG 的保守基序。据研究，包含有 CpG 基序的寡聚脱氧核苷酸(CpG-ODN) 本身即可治疗过敏。CpG-ODN 可特异性抑制总 IgE 而增加总
15、 IgG、IgM 的含量及过敏原特异性 IgG、IgM 的含量；CpG 通过诱导外周血细胞 IL-12mRNA 的表达可按剂量依赖性提高 IFN- 的含量，从而对抗过敏。 Ferreira 等近年还发现，CpG-ODN 可诱导大鼠树突状细胞的成熟与活化。树突状细胞活化的Th0 是抗原呈递细胞，CpG-ODN 可诱导人树突状细胞 IL-12、IL-18mRNA 的表达，这提示 CpG-ODN 与过敏原结合时不仅阻止过敏KKME-专业医学搜索引擎 http:/ Th0 向 Th1 分化。用这种 ISS 进行免疫治疗时可作为佐剂与 DNA 疫苗合用，也可以单独使用，还可以与重组异构过敏原合用。 3.
16、益生菌疗法 胃肠道暴露于大量食物和细菌之中，在健康者的肠道中，免疫系统可自动调节肠道免疫和耐受之间的平衡。食物过敏时则不能形成和维持食物抗原的口服耐受。由于肠道免疫系统所独具的特异性，益生菌(prodiotics) 疗法作为食物过敏的治疗手段已日益受到重视。实验研究发现，益生菌可明显地调节健康者和过敏者单核细胞的吞噬能力。乳酸杆菌 GG 可以降低牛奶过敏者吞噬细胞过度活化的过程，这可由嗜中性细胞和单核巨噬细胞的吞噬细胞受体表达下调来证实。与此相反，当健康者食用含有乳酸杆菌添加成分的奶制品时，吞噬细胞受体出现上调现象。由于细胞因子在不同的浓度范围内具有不同的免疫调节效果，因此，这种吞噬细胞受体表
17、达的不同可能与过敏时的基础水平不同有关。 近来研究发现，双歧杆菌和乳酸杆菌可增加 IgA 的产生，同时增强对有害抗原 IgA 的反应。因 IgA 反应的加强可以阻止一些潜在性食物致敏原对肠黏膜的侵入，下调肠腔的高反应性。有证据表明，益生菌可激活产生 IgA 的 B 细胞群，这可能与正常肠腔微生态环境组成成分的作用有关；另一方面也可能与阻止 M 细胞协助致病原通过肠道集合淋巴结，诱导过敏有关。 Mesetecky 等研究显示，益生菌可介导 CD4Th 的前体 Th0 向 Th1 分化。同时，益生菌对天然的食物蛋白也具有免疫调节作用。纯化的酪蛋白可上调牛奶过敏者体内 IL-4 和 IFN- 的含量
18、，而经乳酸杆菌 GG 降解后的酪蛋白可KKME-专业医学搜索引擎 http:/ IL-4 的含量，但对 IFN- 的释放无作用。同时，动物实验证明乳酸杆菌可抑制 IgE 的产生及嗜酸性细胞的活性。经乳酸杆菌治疗后的小鼠用卵黏蛋白再刺激时，其 IgE 的产生也大大降低。 婴幼儿食物过敏往往都有肠道通透性的增高。近年来的研究表明，用乳酸杆菌治疗婴儿食物过敏是安全的，治疗后过敏性腹泻和皮炎缓解，肠道屏障功能加强，肠壁炎症减轻，无其他不良反应。 用细菌的生物前体(probiotics)控制和治疗与食物过敏有关的变态反应炎症很有前途。大多数生物前体属于乳酸菌或双歧菌(bifidogbac-teria)，
19、是人类研究热点1.食物过敏常难以肯定过敏食物 食物过敏引起的症状多种多样，尤其是非 IgE 介导的胃肠症状，有时很难肯定是否是由食物过敏引起的。由食物过敏引起的慢性过敏性疾病(如特应性皮炎、哮喘和变应性嗜酸粒细胞性胃肠炎)，其病史对食物过敏的诊断帮助较小。记食物日记是发现过敏食物的好方法。食物日记是对病史的补充。在一段特定的时间里由病人或家长详细地记录每天所吃的食物(包括未咽下的，如口香糖等)。乳母则应同时记下自己的饮食情况，并详细记录患儿出现的症状。有时会从日记中发现食物与症状的因果关系，发现一些隐藏的食物抗原。 2.严格去除过敏食物 一旦对某种食物(或添加剂)过敏的诊断成立，就应该从饮食中
20、严格去除KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 食物的变应原，这是目前唯一有明确治疗效果的方法，但难以达到严格去除食物变应原的目的。作者报道大多数患儿从婴儿期开始严格的饮食排除治疗，但部分患儿仍持续 FA，且发生其他过敏性疾病，认为婴儿期饮食排除疗法不能有效阻断 FA 的免疫进程和预防其他过敏性疾病的发生。 3.防止发生营养不良或饮食障碍 较长时间禁食过敏食物，可能造成营养不良或饮食障碍，尤其是生长发育期的婴幼儿。牛奶过敏的患儿避食牛奶后，测量其平均身高及体重，结果其身高明显低于正常同龄儿。所以对婴幼儿食物过敏除了诊断要十分明确外，至少每年要复查一次是否仍对该食物过敏。大部分患儿在避食过敏食
21、物 12 年后对该食物的敏感性消失。SPT及 sIgE 可以提供参考。要严密观察避食儿童的生长发育速度，并可进食少量避食的食物以确定是否要继续避食(有严重反应者除外) 。如患儿无意中吃了致敏食物而没出现症状，说明己产生临床耐受，以后无须再避食该食物了。 4.寻找安全、方便的治疗方法 食物过敏的免疫治疗疗效不稳定，安全性差，临床不推荐使用；也有人试以极少量的食物开始经口减敏疗法，但效果如何也未被证实。寻找对病人最安全、最方便的给药方式，DNA 免疫治疗在使用过程中还必需进一步研究。益生菌治疗食物过敏的疗效已被肯定，但关于剂量的掌握、菌群的筛选及安全性的评价等方面仍有待于深入研究。还有一些免疫调节的治疗方法正在开发研究中。目前国外正在对食物过敏的治疗进行研究，将会提供崭新的，与目前完全不同的治疗方法。 5.加强监测和管理，改善 FA 的预后 FA 儿童以后发生变KKME-专业医学搜索引擎 http:/ FA 高危儿的筛查和管理，可能有助于改善 FA的预后。 6.诊断和鉴别诊断 婴幼儿和儿童的食物过敏临床表现多种多样，尤其是非 IgE 介导的胃肠症状，所以在鉴别诊断时应加以考虑。通过适当的试验检查，必要时做 DBPCFC 以找出致敏食物。大头医生 http:/
