1、肺真菌感染的诊断与治疗进展?2010?肺真菌感染的诊断与治疗进展张琚辉【关键词】肺感染,真菌性;诊断;治疗【中图分类号】R563【文献标识码】A随着艾滋病,肿瘤,糖尿病,器官移植患者的增多,广谱抗菌药物和免疫抑制剂的广泛应用,肺真菌感染的患病率呈上升趋势.肺真菌感染已成为免疫受损宿主继发感染致死的主要原因之一.为提高临床医师对本病的诊断意识及诊疗水平,本文就近年来肺真菌感染的临床研究进展综述如下.1 肺真菌感染的流行病学与病原学有资料显示,美国 49 家医院 19951998 年对血液感染病原菌监测发现,肺真菌感染居所有内脏真菌感染的首位(60%),占院内获得性肺炎的 10%15%E,念珠菌是
2、第 4位血液感染的病原菌 L.美国院内感染监测系统报道 180 所医院真菌感染病原体中,念珠菌占 72.1%【.美国艾滋病患者最常见的肺真菌感染为隐球菌,组织胞浆菌,粗球孢子菌.我国报道 309 例内脏真菌病,肺真菌感染 180 例,占 58.20%,其菌群分布,念珠菌占 52.70%,曲菌占 25.50%,放线菌11.60%,新型隐球菌 6.60%,毛霉菌 2.77%,组织胞浆菌0.55%【 .一组 80 例非艾滋病免疫抑制患者肺部感染的病原体研究表明,真菌感染占 11.25%(9/80),其中曲菌最多66.67%(6/9).另组资料显示 :我国肺真菌感染病原菌分布,酵母菌属包括念珠菌属及新
3、型隐球菌占 79.5%一99.0%【 I6J.以上有限资料表明,我国肺真菌感染大多为条件致病性真菌,以曲霉菌和念珠菌最常见,其次为隐球菌,毛霉菌,致病性真菌如芽生菌和组织胞浆菌肺部感染少见.值得注意的是侵袭性曲霉菌病呈增多趋势.2 肺真菌感染的高危因素及其防治对策肺真菌感染的发病取决于宿主免疫状态,真菌毒力,数量和宿主体内环境等诸多方面因素的相互作用.宿主免疫力下降时,孢子繁殖转化为菌丝,黏附于气管黏膜上皮,真菌分泌磷脂酶,蛋白酶,水解酶和毒素,引起局部炎症反应.如宿主免疫状态占优势,病变呈局限性结节,肿块或纤维增生.免疫状态处于劣势时,则以化脓坏死性炎症向周围及全身播散,形成系统性侵入性真菌
4、感染.临床研究表明,人体对真菌易感因素主要有以下方面:(1)广谱或联合抗菌药物长时间应用或抗菌药物的不合理应用,导致菌群失调,二重感染乃至多重感染发生;(2)肿瘤化疗及放疗造成机体免疫功能下降,真菌乘虚而入;(3)糖尿病,再生障碍性贫血,肉芽肿性疾病及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,导致单核吞噬细胞和中性粒细胞减少或功能缺作者单位:056029 河北省邯郸市,河北工程学院附属医院陷,使机体防御功能下降;(4)某些自身免疫性疾病或变态反应性疾病,如肾病综合征,过敏性支气管哮喘等,长期使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂,机体免疫功能减退;(5)艾滋病等免疫缺陷性疾病;(6)器官移植后免疫抑制剂的长期应
5、用;(7)介入性内植导管 ,气管切开,放疗及细胞毒药物等的使用,导致人体黏膜上皮细胞屏障损害;(8)长期应用制酸剂,使胃液 pH 值升高,减弱或失去局部杀菌作用 ;(9)慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺病等,由于呼吸系统局部结构的破坏,其防御和免疫功能降低,故易患肺部真菌感染.近年来,美国西弗吉尼亚大学医院对于深部真菌感染的危险因素,进行分类及评估,并制定了评分系统(见表 1)及各项干预阈值(见表 2).表 1 深部真菌感染的危险因素分类及评估(美国西弗吉尼亚大学医院)注:5 分=危险最大 ;1 分= 危险最小表 2 深部真菌感染危险因素的各项干预阈值由此可见,多数肺真菌感染是在基础疾病和诱发因素基
6、础上发生的,因此积极控制基础疾病及消除诱发因素,提高机体免疫力,是治疗肺真菌感染的关键环节.临床上应重视患者真菌感染的易感因素,及早干预,如积极治疗基础疾病;规范使用抗菌药物;停用或减量抗菌药物,糖皮质激素 ,细胞毒药物;改善营养状态;纠正低蛋白血症,贫血及粒细胞减少症;加强医疗器械的消毒与管理.真正从源头遏止肺真菌感染的发生,发展.3 肺真菌感染的诊断程序肺真菌感染的临床诊断需要综合分析病史,胸部影像学和实验室资料,确诊则有赖于真菌培养分离和/或组织学上真菌感染的形态学证据.3.1 病史资料相关病史是诊断肺真菌感染的重要线索和依据,因而详细询问病史至关重要.(1)基础疾病:肺真菌感染患者常有
7、肺部或肺外基础疾病,如慢性阻塞性肺病,支气管扩张,肺癌,肺结核,艾滋病,恶性肿瘤,自血病,糖尿病,慢性肝病,尿毒症,结缔组织病等;(2)诱发因素:长期使用广谱抗菌药物,糖皮质激素,免疫抑制剂,细胞毒药物,放射治疗,外科手术,器官移植,吸毒,雾化吸入治疗,气管切开或气管插管,静脉输液留置导管及留置导尿管等;(3)其他病史:职业史,旅行史和接触史对于肺部真菌感染的诊断亦非常重要,如饲鸟,酿造,皮毛加工,接触发霉谷物等,均由于接触高浓度真菌孢子而导致发病.3.2 肺真菌感染的 1 临床表现肺部真菌感染的临床表现复杂多样并缺乏其特异性.常见发热,咳嗽,咳痰,胸痛,咯血等,检查可见肺实变征,胸腔积液征及
8、干,湿性罗音等.重症表现为呼吸困难,紫绀,感染中毒性休克,意识障碍等,甚至死亡.常见肺真菌感染性疾病的种类及临床表现见表 3.表 3 常见肺真菌病的临床表现3.3 肺真菌感染的实验室诊断技术肺真菌感染的实验室诊断技术主要包括影像学诊断技术,病原学及病理学检查.影像学诊断技术多采用胸部 x 线,CT 及高分辨 CT 等.肺真菌感染的影像学呈多形性改变,如肺纹理增重紊乱,斑点或斑片状阴影,肺浸润病灶,弥漫性小结节,块状影,空洞,球形病?2011-变,钙化阴影,多发脓肿,粟粒状阴影,肺纤维化征象,肺不张,条状或分又或直线条带影,囊状圆形阴影,肺门淋巴结肿大,胸腔积液等.临床极易误诊为病毒性支气管炎,
9、细菌性肺炎,肺癌,肺结核,肺转移癌,结核性胸膜炎等.曲菌球具有特征性影像学征象,表现为肺空洞或胸腔内圆形致密阴影,边缘可见透明晕影;较大空腔内,可见球形阴影,有蒂与洞壁相连,形如钟摆;球形阴影的形态可随体位变化而发生改变 .临床常用的病原检测方法包括组织病理,涂片镜检,培养鉴定,免疫学和分子生物学技术等.在组织中证实真菌成分的存在是深部真菌感染诊断的“金指标 “.确定侵袭性条件真菌感染应具备真菌向组织内侵入,增殖的直接依据,否则只能疑诊而不能确诊.因此,对于高度怀疑肺真菌感染的患者,建议行纤支镜检查或经皮肺穿刺活检,以获取组织学证据和真菌或其他病原体培养.某些真菌感染的组织具有其特征性寄生形态
10、,如念珠菌感染,在组织中可以发现酵母细胞和假菌丝;毛霉菌感染可见粗大无分隔呈直角分支的菌丝;曲霉菌感染可见无色分隔,呈 45.分支的菌丝;隐球菌感染可见带有荚膜的酵母细胞.通过碘酸一雪夫染色和银染等特殊染色,可以更清楚地显示真菌细胞.荧光抗体染色可对组织切片中的真菌成分做出特异诊断.免疫过氧化物酶染色根据致病真菌的抗原性不同,制备种属特异性抗体,检测组织标本中的致病菌.目前已有免疫组织化学诊断方法和原位杂交技术用于肺真菌感染的诊断研究中.真菌的涂片镜检是一简便易行而快速的检查方法,可以反映真菌在组织中的寄生状态,阳性可确定诊断.但本法阳性率较低,亦无法确定病原菌种类.真菌培养发现肯定的致病菌时
11、,诊断可成立.如为条件致病菌,则应结合临床综合判断:从无菌部位(血液或脑脊液)发现,则提示肯定的真菌感染;对脓,痰,尿,便标本,则应慎重解释结果.一次培养阳性往往不能确定诊断,应结合镜下涂片,必要时多次重复检查.真菌的血清学试验包括抗原,代谢产物及抗体检测,其中抗原,代谢物成分的检测敏感性及特异性高,能够反映病情变化.目前已用于隐球菌病,曲霉菌病,念珠菌病及组织胞浆菌病的诊断.半乳甘露聚糖血清试验诊断侵入型曲霉病,乳胶凝集试验诊断隐球菌感染,其敏感度及特异度均在 90%以上.Platelia曲霉试剂盒,ELISA 法监测血清抗原标记物的敏感度为 93%,特异度为 95%.乳胶凝集试验和双夹心酶
12、免疫试验同时监测念珠菌抗原和抗体,可使其特异性达 93%.乳胶凝集试验可快速检测血清和脑脊液中隐球菌荚膜多糖抗原.值得注意的是,血清抗体测定存在假阴性和假阳性,需结合临床综合判断.血清学阳性,只能作为诊断侵入真菌感染的辅助条件.不能作为真菌感染的确诊指标及开始抗真菌治疗的指征.近年分子生物学方法已用于真菌的鉴定,分型和诊断,如 DNA 探针,聚合酶链反应和限制性内切酶片段长度多态性分析等技术,可弥补真菌涂片镜检和培养方法的不足.4 肺真菌感染的治疗策略4.1 抗真菌药物的研究进展目前临床常用的抗真菌药物及其新剂型主要有以下几类:(1)两性霉素 B 及其脂类制剂 :两性霉素 B(amphoete
13、ricinB,AmB)为广谱抗真菌药物,目?2012?前仍是治疗危重深部真菌病的首选药物 L8J.可用于念珠菌病,隐球菌病,组织胞浆菌病,球孢子菌病,副球孢子菌病,皮炎芽生菌病,曲菌病,孢子丝菌病,毛霉菌病,青霉菌病等治疗.AmB 疗效肯定而耐药产生缓慢,但由于其对心,肝,肾,血液等系统有严重的毒副作用,临床使用受限.近年来,已研制出两性霉素 B 新剂型,即两性霉素 B 脂质体,胶态分散体,混合微团,有资料表明,与脂质结合的两性霉素 B,更易选择性地转移至真菌细胞而被人体细胞摄取量减少,从而增加抗真菌活性.降低了副作用,尤其是肾毒性明显减低.(2)吡咯类:吡咯类抗真菌药包括米唑组和三唑组,米唑
14、组中以酮康唑应用为多,克霉唑,咪康唑和益康唑为局部用药.三唑组中有氟康唑和伊曲康唑,二者均为广谱抗真菌药物.前者用于治疗念珠菌病,隐球菌病,球孢子丝菌病,皮炎芽生菌病,组织胞浆菌病.亦用于艾滋病及其他免疫缺陷者真菌感染的预防.后者对深浅部真菌感染的病原菌均有作用,治疗皮炎芽生菌病,组织胞浆菌病,球孢子菌病等有效率达 80%以上.二者均有胃肠及肝损害.伏立康唑主要用于治疗侵袭性曲菌病及尖端足分支霉菌引起的顽固性感染.ZD 一 0870 对氟康唑耐药的念珠菌有效.Vorieonazole 是氟康唑结构经修饰合成的新三唑类抗真菌药,对实验性深部曲菌病的效果优于 AmB 和伊曲康唑.其他开发中的新三唑
15、类有 SCH56592.(3)丙烯胺类:是一类新型抗真菌药,包括萘替芬,特比萘芬等.特比萘芬临床应用安全有效,副作用轻微.体外试验显示,特比萘芬对念珠菌,曲霉菌,隐球菌均有抗菌活性.(4)葡聚糖合成抑制剂: 本类药物在体外有强而广谱的抗真菌活性,有望用于深部真菌感染治疗.目前已有 LY303366,L 一 743872,Fk 一 463 进入 I,II期临床试验.(5) 脂质体制霉菌素:制霉菌素与多层结构的脂质体结合而成的脂质体制霉菌素,抗真菌活性增强,而毒副作用明显降低.此类药物已进入 I 期临床试验.(6)醋酸卡泊芬净:是一种由 GlareaLozoyensis 发酵产物合成的半合成脂肽化
16、合物.适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲菌病.(7)5 一氟胞嘧啶 :一般与其他抗真菌药物联合应用 ,可提高疗效,减少后者用药量,减少副作用.4,2 肺真菌感染的病原学治疗目前临床常用抗真菌感染的治疗方案 E9J 见表 4,表 5.表 4 正常宿主肺真菌感染的治疗方案注:对肾衰竭,毒性较重及不能耐受者,两性霉素 B 脂质体可代替两性霉素 B表 5 免疫功能缺陷者肺真菌感染的治疗方案注:对肾衰竭,毒性较重及不能耐受者,两性霉素 B 脂质体可代替两性霉素 B4.3 外科手术治疗对于部位明确,药物治疗无效的局限性肺真菌感染,可考虑手术治疗,如肺部空洞,脓肿,大咯血,脓胸,胸壁窦道以及与肺癌难以
17、鉴别的肺真菌病.手术并发症有肺不张,呼吸衰竭,肺栓塞等.手术安全性与基础疾病和肺真菌病的严重程度密切相关.4.4 肺真菌感染治疗中需关注的问题许多真菌感染是在机体免疫受损状态下发生,除抗真菌治疗外,应提高患者的免疫功能.粒细胞集落刺激因子及粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子等在念珠菌及曲霉菌感染的动物实验中显示出增强机体免疫力的作用.这些因子不仅能提高循环系统中吞噬细胞的数量,而且能更有效地杀灭真菌.白介素一 12 及一干扰素等用于治疗真菌感染,正在引起临床关注.随着抗真菌药物的增多,联合用药受到重视.联合用药的原理基于药物对真菌细胞不同的作用机制,如两性霉素 B 与 5 一氟胞嘧啶联合治疗隐球菌性
18、脑膜炎,氟康唑与 5 一氟胞嘧啶联合治疗艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎及其他严重的念珠菌感染,均获良好疗效.关于抗真菌血药浓度问题,目前已对 5 一氟胞嘧啶进行血药浓度常规监测,因为血药峰浓度100mg/L 时,会产生与剂量相关的严重毒副作用.关于抗真菌药物的敏感性试验,迄今,由于不同的实验室及不同的方法学,各种抗真菌药物的敏感性试验模型难以比较.酵母菌敏感性测试的标准方法新近已确立.体外及动物实验证实,白色念珠菌的体外敏感性与动物药效结果具有相关性.抗真菌药物的耐药问题,抗真菌治疗令人堪忧的问题是氮唑类药物的耐药性产生,目前已发现对氟康唑具有耐药性的白色念珠菌.由此警示,临床用药应规范合理.参考
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