1、-2受体激动剂作用机制及应用,Mervyn Maze,右美托咪啶,右美托咪定的催眠特性 1986年在斯坦福被发现 与 Mika Scheinin共用专利资料 恢复本人对Orion-Farmos的专利权 本人在斯坦福的实验室获得$250000 Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还Hospira Orion, Abbott提供咨询和实验室支持 右美托咪定未获准连续输注超过24小时,报告内容,右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 右美托咪定催眠作用的药效学特性 右美托咪定催眠作用的分子机制 右美托咪定催眠作用的神经基质 与其他催眠剂的比较 右美托咪定在ITU的临床预后研究,-2受体激动剂,
2、1.Maze.White paper;2000. 2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155. 3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349,图片,右美托咪定在志愿者中引起剂量依赖性觉醒缺失,OAA/S,VASsed,血浆右美托咪定浓度（mg/ml),Ebert et al.2000,催眠作用由哪一亚型的2肾上腺素受体介导？,各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 无亚型选择型配体 转基因制剂用于获得功能,2A（2-C10） 2B（2-C2） 2C（2-C4）,对右美托咪定反应的转棒疲劳实验,图片,右美托
3、咪定的催眠作用,催眠作用来自蓝斑(LC) 通过使胞膜高极性的机制转导 使蓝斑神经元激发率降低哪种神经元基质可引起觉醒缺失?,假说,2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠,图片,通 路,TMN,VLPO,LC,组胺能,甘丙肽和氨基丁酸能,去甲肾上腺素能,TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑,TMN,VLPO,LC,组胺能,甘丙肽和氨基丁酸能,去甲肾上腺素能,唤 醒,HIS,(+),NE,(-),TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑,TMN,VLPO,LC,组胺能,甘丙肽和氨基丁酸能,去甲肾上腺素能,非快动眼相睡眠,GABA,(-),gal
4、,(-),TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑,大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响,100,80,60,40,20,0,1,4,2,6,8,10,对照,+GBZ,右美托咪定剂量(g/0.2l),%LORR,Nelson et al,Nat Neurosci 2003,Fischer大鼠结节乳头核应用GABA 对右美托咪定催眠作用的影响,250,200,150,100,50,0,NS,GBZ,右美托咪定诱导的LORR时间,Nelson et al, Anesthesiology 2003,TMN,VLPO,LC,组胺能,甘丙肽和氨基丁酸能,去甲肾上腺素能,非快动眼相睡
5、眠,GABA,(-),gal,(-),TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑,右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的神经元活性发生改变,Nelson et al, Anesthesiology 2003,TMN,VLPO,LC,组胺能,甘丙肽和氨基丁酸能,去甲肾上腺素能,非快动眼相睡眠,GABA,(-),gal,(-),TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑,脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用,表现为慢波脑电图的时间%,Nelson et al, Anesthesiology 2003,TMN,VLPO,LC,组胺能,甘丙肽和氨基丁酸能,去甲肾上腺素能,右美托咪定
6、诱导睡眠,GABA,(-),gal,(-),TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑,安慰剂-右美托咪定,图片,GABA类似物不产生非快速动眼型改变,C-Fos阳性神经元数量,Nelson et al,Nature NS 2002,GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路,500,250,0,结节乳头核双侧注射毒蝇母,睡眠时间(min),Nelson et al,Nature NS 2002,GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用,TMN,VLPO,LC,组胺能结节乳头体核,甘丙肽和氨基丁酸能 脑侧室视前核,去甲肾上腺素能蓝斑核,GABA,(-),gal,(-),催眠,NE,(-),GAB
7、A,(-),gal,(-),毒蝇母,皮质 皮质下区,下丘脑前部,基底前脑,脑桥,安慰剂-咪达唑仑,图片,解释,催眠作用集中在睡眠通路的不同节点 2受体激动剂主要在脑干 GABA类似物主要在下丘脑 不同催眠反应的定量结果,右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较 Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001,“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如理疗,X线检查),无烦躁”,在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较,%采样数,图片,穹隆周核食欲素能神经
8、元 在唤醒过程中起关键作用,睡 眠,清 醒,“关”,VLPO eVLPO,“开”,LC TMN Raphe,NE,His,5-HT,PeF,(ox),LDGg/PPTg,与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性,*,*,*,*,c-Fos-ir核食欲素能神经元%,解 释,右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似,且具有有效的唤醒系统,自然睡眠的潜在益处,避免睡眠不足 认知功能障碍 谵妄 免疫功能障碍 恢复和修复,ITU患者镇静的必要性,减少焦虑 降低氧耗 减少紧张反应 减少呼吸同步 预防精神疾病和沮丧,Rotondi AJ,et al.Crit Care Med 2002;30:746-52A
9、 Weinert C et al.Curr Opin in Crit Care 2005.11(4):376-380 Kress et al.J Respir Crit Care Med 1996;153:1012-1018,ITU催眠和镇痛的另一选择,图片,ITU催眠存在的问题,增加机械通气 增加ICU住院时间 无法进行神经学检查 患谵妄的危险增加,Kollef,M et al.Chest,1998;114:541-548 Pandharipande et al.Anesthesiology 2006;124:21-6,ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处,合作 对医务人员进行应答 镇痛需求
10、 物理疗法 系统功能的评估 呼吸 神经系统 减少隔离 在维持镇静的同时允许唤醒,ICU谵妄 诊断治疗的重要性,Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007,ICU谵妄的危险因素,年龄 痴呆病史 基础疾病 炎症 凝集(?凝血障碍?) 代谢紊乱 血氧不足 遗传易患性(?),精神活性药物(苯二氮卓类,阿片类) 睡眠缺乏,Inouye, JAMA 1996;275:852-57 Dubois,Interns Care Med 2001;27:1297-1304 Inouye,NEJM 1999;340:669-676 Mibrandt,Crit Care Med.2005;
11、33:116-9,ITU谵妄的后果,增加住院费用$15K-25K 出院时认知损害的发生率增加9倍 6个月死亡危险增高3倍 在亚洲,采用相似的方法发现相似的结果,Milbrandt E,Crit Care Med 2004;32:955-962 Ely EW,JAMA 2004;291:1753-1762 Lin,Crit Care Med 2004;32:2254-59,假说,以2受体为作用靶点(右美托咪定) 与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比,对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静目的，并缩短谵妄和昏迷时间.,Maximize Efficacy of targeted
12、sedation and reduce Neurological Dysfunction 靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍,MENDS 研究 主要结果 急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷) 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平其他结果 不用机械通气的日数 ICU和医院内入住日数 28天死亡率,Pandharipande et al,JAMA2007,MENDS研究 随机双盲对照试验,MICU/SICU机械通气患者， 对镇静剂知情同意,对照组 劳拉西泮(GABA) +/-芬太尼,干预组 右美托咪定(2) +/-芬太尼,Pandharipande et al,JAMA2007
13、,双盲镇静方案,5cc剂量,1-2cc/小时 输注,滴定至靶RASS (最大10cc/小时),Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53,主要终点的评估,谵妄 +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 (CAM-ICU) 精神状态突然发生改变 注意力不集中 意识水平和思维无序性改变 昏迷 RASS-4(只对物理刺激有反应) 纳入超过12天时间(5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间),基线特征,基线特征,镇静效果,给药剂量: 右美托咪定 - 0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr 劳拉西泮 - 3(2.2,6)mg/hr,镇静效果适当的患者,P=0.
14、04,Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53,坐标轴标注看不清楚,右美托咪定,劳拉西泮,过度镇静的患者,右美托咪定,劳拉西泮,Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53,镇静不足的患者,右美托咪定,劳拉西泮,Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53,认知结果,脑功能障碍,0 2 4 6 8 10 12,P=0.01,P=0.09,P=0.001,右美托咪定,劳拉西泮,无谵妄/昏迷日数,无谵妄日数,无昏迷日数,Pandharipande PP,et al.JAMA2007;29
15、8:2644-53,其他临床结果,28天生存率,0 20 40 60 80 100,0 7 14 21 28,劳拉西泮,右美托咪定,患者生存率(%),天,Pandharipande PP,et al.JAMA2007;298:2644-53,安全性数据,解释,以2受体代替GABA受体作为作用靶点可达到靶向镇静的目的 增加无谵妄/昏迷日数 增加生存日数,为什么2受体激动剂可降低 ICU患者死亡率?,2受体激动剂提供的更加自然的睡眠,是否可以改善败血症患者的预后?,败血症 是ICU患者死亡的直接原因,败血症患者的人口统计学资料,Pandharipande et al,Critical Care20
16、08,12(suppl2):P275,败血症患者的结果,Pandharipande et al,Critical Care2008,12(suppl2):P275,败血症患者的结果,事件分析的时间: 28天死亡危险比0.3(0.1-0.9).P=0.036,Pandharipande et al,Critical Care2008,12(suppl2):P275,右美托咪定长期治疗研究,随机,双盲,多中心研究 366例需要镇静24小时的成人MICU患者 镇静方案的目标为RASS评分-2+1 采用该镇静方案直至停药,Riker R.The Precedex ICU long term sedat
17、ion trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolulu,右美托咪定长期治疗研究,MICU 机械通气并使用镇静剂 2(右美托咪定):1(咪达唑仑)随机分组,对照组 咪达唑仑(GABA) +/-芬太尼,干预组 右美托咪定 +/-芬太尼,Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolulu,右美托咪定长期治疗研究结果,Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,2008,长期研究:不良反应和安全性数据,Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,2008,结论,苯二氮卓类(可能包括阿片类)是急性脑功能障碍的危险因素以2受体为靶点的镇静方案可减轻急性脑功能障碍并改善其他临床预后,小结,2受体激动剂催眠特性 蓝斑核信号通路 神经基质与非快速动眼相睡眠相似 对2受体激动剂和苯二氮卓类的催眠反应程度不同 更易唤醒 活性食欲素能神经元通路 长期镇静可改善患者预后 无昏迷和谵妄的日数更多 败血症患者死亡率更低,
