1、自身免疫性肝病,广州医科大学附属第二医院风湿科,概述,原因不明 具有一定自身免疫基础 非化脓性炎症性肝病,分类,肝细胞受累：自身免疫性肝炎（AIH）胆管细胞受累：原发性硬化性胆管炎（PSC）原发性胆汁性肝硬化（PBC）自身免疫性胆管炎（AIC）AMA阴性，ANA、SMA阳性的PBC,中国自身免疫性肝病,自身免疫性肝病相关的自身抗体,自身免疫性肝炎原发性硬化性胆管炎原发性胆汁性肝硬化,自身免疫性肝炎 AIH以血清转氨酶升高、循环中存在非器官和肝特异的自身抗体、Ig-G增高、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区浆细胞侵润和玫瑰花结样变）以及对激素和免疫抑制剂有反应。,美国肝病学会（AASLD）在
2、2010年进一步更新了AIH的诊断和治疗指南。,AIH临床表现,多数起病隐匿女性多见，约占80%，具有青春期和绝经期前后两个发病高峰期临床表现无特异性可合并肝外表现：不明原因发热、复发性、游走性大关节炎，还可以有炎症性肠病、甲状腺炎和肾小球肾炎 年轻患者病情较年长者重，对糖皮质激素反应性差，而后者易用免疫抑制剂控制,AIH分期,AIH大致可分为以下几个期： （1）无症状型AIH （2）有症状型AIH （3）缓解期AIH （4）治疗中复发 （5）代偿期无活动性肝硬化 （6）失代偿期无活动性肝硬化 （7）肝功能衰竭,1.自身免疫性肝炎的诊断标准与方法,（1）AIH的诊断基于其相应临床症状与体征、生
3、化、免疫指标异常（AST或ALT，IgG或-球蛋白升高）、血清自身抗体阳性(ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体I型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆I型抗体（LC-I）)以及肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。此外，诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病因，如:病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等（表1）（I类，B级）。,表1、IAIHG 1999年自身免疫性肝炎描述性诊断标准,(2)临床表现、生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例，建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估（表2）（a类，B级）,表2 、IAIHG 1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统,表3 、AIH简
4、化诊断积分系统,摘自 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ,et al. Hepatology 2008;48:169-176.,*自身抗体：多项同时出现时最多得2分； *肝组织学：“典型”AIH为1.界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润；2.肝细胞穿入现象 (emperipolesis)：炎症活动时可观察到某一肝细胞活跃地渗透到另一个大的肝细胞中，其价值尚不明了；3.肝细胞玫瑰花结样改变。 “符合”AIH指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型AIH的三项特征。,7：确诊；6：可能,（3）对于常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测至少包括抗可溶性肝抗原（
5、SLA）和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）等其他血清学指标（类，B级）。,（4）对于AIH合并多种内分泌功能障碍的患者，建议检测其自身免疫调节因子（AIRE）基因是否存在特征性突变以排除自身免疫性多内分泌障碍念珠菌病外胚层营养不良（APECED）综合征（类，C级）。,1）、抗核抗体(ANA)： ANA是AIH最常见的自身抗体之一，约有75的I型AIH患者ANA阳性，而且有10的AIH患者，ANA是其血清中唯一可检测到的自身抗体。ANA常与抗平滑肌抗体(SMA)同时出现，两者同时出现的阳性率为8590。ANA在AIH中的滴度一般较高，通常超过1：160。,2.AIH相关的自身抗体,
6、2）、抗平滑肌抗体(SMA或ASMA)：,3.依据自身抗体的AIH分类,AIH根据自身抗体的不同进行分型： ANA和/或SMA阳性者为1型AIH 抗LKM-1和/或LC-1阳性，ANA、抗SMA阴性者为2型AIH 抗SLA阳性， LKM-1、 ANA、抗SMA阴性者为3型AIH分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议常规检测抗LKM-1，从而避免漏诊2型AIH（a类，C级）。,4.诊断难点,（1）对于所有病因不明确的急性或慢性肝炎患者，包括急性重症肝炎在内均需考虑AIH的可能（类，C级）。（2）糖皮质激素治疗3个月无应答的成人患者建议胆管造影检查以排除原发性硬化胆管炎（PSC）
7、(b类，C级)。（3）所有儿童AIH患者及AIH合并炎症性肠病（IBD）的成人患者均建议胆管造影以排除PSC（类，C级）。,5.治疗指征,（1）AIH免疫抑制治疗指征包括：血清AST或ALT水平10倍正常上限（ULN）;AST或ALT至少5倍ULN且-球蛋白至少2倍ULN；肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现（类，A级）。,(2)对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者：可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险（a类，C级）。（3）对于轻微或无疾病活动的AIH患者或非活动性肝硬化AIH患者：无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36个月随访1次）（a类，C级
8、）。,（4）对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者:不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗（类，C级）。,（5）硫唑嘌呤在以下患者禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者（类，C级）。（6）无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗（类，C级）。,6.治疗方案,（1）成人AIH患者治疗方案泼尼松联合硫唑嘌呤治疗： 泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内
9、逐渐减量至10mg/d; 硫唑嘌呤为50mg/d或12mg/kg优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。,（1）成人AIH患者治疗方案大剂量泼尼松单用：初始剂量为4060 mg/d，并于4周内逐渐减量至20mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤及疗程小于6个月的AIH患者。,（2）儿童AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤治疗泼尼松剂量为12mg/(kg.d)，最大剂量60 mg/d;硫唑嘌呤为12mg/(kg.d)或6-巯基嘌呤1.5mg/(kg.d) （类，B级
10、）。,（1）疗程中每36个月检测1次血清AST或ALT、总胆红素和-球蛋白或IgG水平，以观察是否有改善（a类，C级）。（2）治疗应维持AST或ALT、总胆红素和-球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝组织学恢复正常、无炎症活动的表现（a类，C级）。（3）建议免疫抑制治疗至少持续24个月，停药前一段时间内患者的生化指标应已达到缓解（a类，C级）。,7.效果评价,（4）常规治疗过程中出现临床症状、实验室检查或组织学恶化，即治疗失败的患者，建议给予大剂量泼尼松（60mg /d）单药或泼尼松（30mg /d）硫唑嘌呤（150mg /d）联合治疗（a类，C级）（5）对于已接受至少36个月连续治疗但临床、
11、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不完全应答患者，建议泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态（a类，C级）（6）不能耐受药物（药物毒性）的患者应减量或停用（a类，C级）,表4、初始免疫抑制治疗终点与相应措施,（1）撤药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松硫唑嘌呤联合治疗，减量并以硫唑嘌呤（2 mg/（kgd）单药维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予泼尼松小剂量(10mg/d）长期维持治疗（a 类，C 级）。 （2）对于有AIH复发史、以硫唑嘌呤或小剂量泼尼松长期维持治疗的患者，建议至少治疗24个月且血清AST或ALT持续正常
12、，经充分权衡利弊后才可尝试逐渐停药（a类，C级）。,8.撤药后的复发,（1）治疗失败的成人AIH患者在考虑换用其他药物如：环孢素、他克莫司或吗替麦考酚酯之前，应先予以大剂量泼尼松（60mg /d）或泼尼松（30mg /d）硫唑嘌呤（150mg /d）联合治疗（a类，B级）。（2）吗替麦考酚酯或环孢素是在治疗失败的患者中应用最多的试验性替代免疫抑制剂。目前吗替麦考酚酯（2g /d）的应用前景最佳（a类，C级）。（3）病情恶化的、依从性良好的初治AIH儿童患者，建议增加其泼尼松和硫唑嘌呤的服用剂量。此类患者有可能成为肝移植的候选者（a类，C级）。,9.应答不完全患者的替代性药物治疗,自身免疫性肝炎
13、原发性硬化性胆管炎原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,PSC是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。 大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。 目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期PSC的惟一有效治疗手段。,胆汁淤积表现：碱性磷酸酶（ALP ）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高胆管造影：显示典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变除外继发性硬化性胆管炎,诊断,MRC与ERC在PSC诊断中的价值,磁共振胆管造影（MRC）与内镜逆行胆管造影（ERC）诊断PSC的准确性分别为83%和85%、敏感性分别为80%和89%、特异性分别为87%和80%。,M
14、RC为无创检查，可以避免接受放射线。ERC为有创检查，有可能发生多种潜在的严重的并发症，如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等。,MRC可能漏诊仅有早期改变的PSC，对于严重的肝纤维化患者，MRC会表现为轻度的肝内胆管改变，从而导致误诊为PSC ERC对于MRC显示不理想的大胆管病变，有较好的诊断价值 建议对于怀疑为PSC的患者首先行MRC，不能确诊时可考虑内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）,尚无治疗PSC的有效药物治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段。,治疗,熊去氧胆酸（UDCA）,可以改善PSC的生化指
15、标 但对于死亡率及肝移植率无改善,免疫抑制剂及其他药物,目前的研究尚未证实糖皮质激素、其他免 疫抑制剂及其他药物对PSC治疗有效,当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标恶化时，需考虑行内镜治疗“显著狭窄”定义为：胆总管狭窄至直径1.5mm或肝胆管狭窄至直径1.0mm常用的方法有括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入等,内镜治疗,经内镜和（或）经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手术治疗，5年和10年的生存率分别为83%和60%。,手术治疗,肝移植,肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段适应证：门脉高压、慢性肝衰竭、生活质量降低、难治性细菌性胆管炎、皮肤瘙痒、
16、早期胆管癌PSC肝移植后5年生存率可达85%，但有20%25%的患者在术后510年复发,自身免疫性肝炎原发性硬化性胆管炎原发性胆汁性肝硬化,2000年AASLD 原发性胆汁性肝硬化 （primary biliary cirrhosis ，PBC） 诊治指南,PBC流行病学,中国PBC文献报道情况,病 因,发病机制,自然病程,病理特点,I期：胆管细胞炎症期,II期：小胆管增生期,III期：肝纤维化期,IV期：肝硬化期,临床表现,实验室检查,原发性胆汁性肝硬化（PBC）的患者AMA的阳性率较高,AMA亚型抗体种类及其疾病相关性,诊断,鉴别诊断,关于PBC诊断的建议,1. 如病人有难以解释的ALP升
17、高（超声示胆管正常），进行AMA检查有极大价值。2. AMA阳性结合生化有胆汁淤积的表现，无其它原因可解释时，可作出PBC的诊断，肝活检组织学检查有助于诊断。 3. AMA阳性而ALP正常的者，应随访并每年进行肝功能检查。,关于PBC诊断的建议,4.患者无其它原因可以解释的ALP升高（超声上胆管正常）和AMA阴性，此时应进行免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组织学检查。如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时，肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积，大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段，仅凭组织学表现难以作出P
18、BC诊断。,特殊治疗,所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道，熊去氧胆酸（UDCA）尽管不能降低患者对肝移植的需求，但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓病人需要进行肝移植的时间，并有可能延长患者寿命。,1. 熊去氧胆酸,目前唯一有效的药物 免疫调节作用 显著改善胆汁淤积的生化指标，但不延缓PBC病程进展 剂量13-15mg/kg/d，分次或一次顿服 如果同时应用胆汁酸螯合剂（消胆胺），二者应间隔4小时以上,PBC是一种自身免疫性疾病 尚无一种药物有明显的治疗效益，且有较大的副反应，如骨密度降低和骨髓抑制等 目前无足够的证据支持免疫抑制剂
19、应用于PBC病人,2. 免疫抑制治疗,3. 肝移植,肝功能衰竭 无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松 PBC预后最可靠的指标 血清胆红素升高的程度 Mayo危险度评分：R=0.872e胆红素（mg/dl）-2.53 e 白蛋白（g/dl）+0.039年龄（岁）+2.38 e 凝血酶原时间（秒）+0.859水肿评分（0、0.5、1分）。,并发症的处理,少有报道，流产率高导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重，这主要是高雌激素水平致胆汁淤积的作用妊娠的前三个月应停用所有的治疗措施，UDCA在妊娠的后三个月是安全的，并对改善母亲的胆汁淤积症状有效胃镜检查判断有无曲张静脉的存在，如有应给予非选择性的受体阻抗剂产科医生应建议病人尽量减少妊娠中期的劳动强度,谢谢！,
