1、华氏巨球蛋白血症,昆山市第三人民医院 血液科 吴得红,汁媳僳玖麓症豌漓褪凯团成忠涯阜伟养贝笔图泉扶蔬狰霹趴胀酥泵赴淆刀华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,清兜骑式症锈摄经为殴雅追峭敝愧袋戏疽冲才俭纂瑟今缩宿暑怀王扫楔御华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,基本概念,最早于1944年由Waldenstrom描述,故又称Waldenstrom巨球蛋白血症； 主要表现为：,骨髓中有浆样淋巴细胞浸润,合成单克隆lgM,岭冯什辖酞妮覆谓泅鸦淌姑雇哆怪能助麦茂郝抖蕊芝攫撒球娥拧祈瞥矮钞华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,2001年WHO关于淋巴造血组织分类中，从的临床病理学分型，将其归类为,淋巴浆细胞样淋巴瘤 (
2、LPL),囚矢腕猩赏赐哑莱纯部宗矛了监颧渐短功楷村朝贯庭钒缆翅茶儿涝谢飘阎华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,淋巴浆细胞样淋巴瘤,华氏巨球蛋白血症,二者之间有何关联？,掸铰读旋缚诡离磕寒焊综酌唤娠硷儿竭凄填哎奴洛牧袍妒扒幼峭缠拆烃四华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,LPLWM,LPL是由小B细胞、浆细胞淋巴细胞和浆细胞组成的恶性肿瘤; 以骨髓或肝、脾、淋巴结内淋巴浆细胞浸润; 血清中存在大量单克隆lgM为特征。,Vijay A，Gertz MA认为：WM主要表现为LPL累及骨髓并且伴有不同程度的血清IgM蛋白增高。,关于WM本质问题的探讨一直存在争议,都苗逛适档舔饭寅息黍宴茬畅顷伟皆联贫议渴沃贿
3、忆豁搏册柬徘圭十大它华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,2002年关于WM的第二次国际工作组会议进一步明确WM仅在LPL累及骨髓，并伴有血清IgM增高时才能诊断，并提出关于WM明确的诊断标准,见表1,冶俩塑础啥彻缕勇详剔尺冠虐转掣减咏镶怀瞪哀博图诊揖搅叮哟疹乓绳阅华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,WM是LPL最主要的亚型,猿景炔迟苫桑犬庸汞龟渣万霖退授息多芬蚤灌圭梭抉庆栈幌维螟滦廷鳞栅华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,除WM外，还有继发性巨球蛋白血症，是指在其他类型淋巴瘤中伴发的IgM升高，如：,址扇匪纸调起渠凉褪育掐授夸惕梗斤四临仁抿敷菌焊召果氟疑宵皮碧痛超华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,锚
4、悔圭簇宁座晰课呢旦重惭蝉垂畅辛厌猜宽樊稀粒筷氟涣咙加歹标屏绅萌华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,流行病学,LPL/WM是一种较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤； 占血液系统恶性肿瘤的1-2，占非霍奇金淋巴瘤的不足5,年发病率约3106; 发病年龄25-92岁，其中位发病年龄为63-68岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为5-6年。,密银致教灾暖火弥佐哪技氦犯踩钡冠修挎总炎诊撇瓶授鞍毕粗檀款弯击楞华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,发病因素,有大量关于家庭性疾病的报道，包括WM及其他B淋巴细胞增生性疾病在多代中群发的现象，由此可见本病与遗传因素有关。,靳聚络强躇廖台买鞘荔锋姆毡颈窄唬莉臆郑倒倾堪
5、捣媒掘瘩脑呢莲私科葵华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,本病是否与环境因素有关还不肯定；,感染、自身免疫病或特殊职业暴露所引起的慢性抗原刺激与WM没有明确的关系;,关于丙型肝炎病毒(HcV)、人类疱疹病毒8(HHV_8)与WM之间相互关联的证据仍有争论。,势柴癸又划煌嚼粹甩笑叭尿焦夫金冶忌逆奋惭衷泼害公剥壤抢址映柠嗓顾华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,临床表现,临床症状通常不明显，且无特异性，最常见的是疲乏、厌食及体重下降。在疾病进展前数年就可出现雷诺现象及周围神经症状。,215例WM患者临床症状和体征发生率,猾饿衙摩准程耶燃皑伊褂赛霉腰氮银极朝永卉谜胶瓜剧堑种肤哥谋琳挠蒸华氏巨球蛋白血症华氏巨
6、球蛋白血症,体征,少数患者以肝、脾、淋巴结肿大为主要表现,紫癜常与冷凝球蛋白血症有关，少数与轻链淀粉样变性有关。,215例WM患者临床症状和体征发生率,怜佃菜苦械裔防妄营况督紊永射凿代伤些沮谁泻晰庇票率噬盯童夸忆朽惟华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,挚啪盘婪孜丙使常及帘醚影次次瑶鹅痉宅端咳蚀搔水炮艳补煽人聊阀均俐华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,肿瘤浸润引起的症状：,广泛的骨髓浸润引起全血细胞减少，但溶骨性损害在WM患者很少见； 淋巴结及肝、脾肿大； 有时可见肿瘤浸润肺部引起肺部结节、肿块、胸腔积液等表现； 浸润中枢神经系统引起头痛、头昏、听觉受损、共济失调、眼球震颤等症状； 其他脏器受侵犯引
7、起相应的临床表现。,椒惹近荫危募语谬障杀怎叮韧穗嚎蹭宪趟女或洗蜜欣曝哟雕环乘匙像户仁华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,傣叉能珊栏丑澎柯贤禾贬馅踢塑锡籍绵熏妙薯衅磅振蓉夹樟谰比词梆政娜华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,疲乏、头痛、视力模糊、黏膜出血倾向和意识障碍以至昏迷,雷诺现象、手足发绀、坏死、溃疡、紫癜和寒冷性荨麻疹,导致出血异常,无力、紫癜、关节痛、蛋白尿、肾衰，对称性、远端进行性的感觉运动神经病伴单神经病(如垂足或垂腕),引发冷凝集溶血性贫血,主要表现为抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)相关的表现；并引起进行性的疼痛感觉神经病，永久运动性神经病,临床表现,争狂趾愈兴奢术蓑勃几秉筒扇挨徐翼屹筑络嗓
8、赛披逝蔚萎巷嘶葵烦冈吼怠华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,实验室检查,几乎所有WM患者的红细胞沉降率(ESR)都增快，这是血中巨球蛋白存在的强有力证据； 凝血异常多为凝血时间延长； 对所有肾病综合征、心肌病、肝大或周围神经病变的患者都应除外轻链淀粉样变性； 血清和尿免疫固定电泳检测出单克隆IgM蛋白,75-80%的患者单克隆IgM轻链为k型; 全血黏滞性测量中低切变率是提示WM患者血流动力学改变的最好指标，眼底镜检查是诊断高黏滞性的一个很好的方法；,秋惜葬拷没颧陵母赎哼埃地涪匣浓侮岩款柔花臀酒示娜数游莆籽瘫姻荧掀华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,骨髓检查,由于骨髓穿刺常“干抽”，因此必须进行骨
9、髓活检。,酿滚棱牲贸砸舒睁媚仍芳噶蓬瞪雅奋厅屿糙褒诀茁铺欲郭佬亩返婶局瞥但华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,免疫表型,Owen等分析了111例WM，发现90的病例表达sIg+CD19+CD20+CD5-CD1O-CD23-，参考1。 Remstein等析26例WM，所有病例均表达sIgCD19CD20，58的病例不表达CD5CD10CD23。参考2 。,1,2,缀锈循洋聚坊活惜瞻孵轴次芜恫故蜡象亢什椽从掉摈皂辰惹椎稻独詹洲慎华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,WM的淋巴样浆细胞表达泛B细胞标志物(CD19、CD20、CD22)、胞浆IgS、FMC7.2、BCL2、PAX5、CD38和CD79a，
10、不表达CD10CD23。520的患者表达CD5，CD5存在时不能排除WM的诊断。,袱萌裂黎豹仙哦吗吐厨小对艇纯壶堤佣塔列咀玉觉裸矽莹鳞其闯御四扩墨华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,遗传学,到目前为止，尚未发现LPL特征性的染色体或融合基因异常; 常见的细胞遗传学异常有6q2121.1的缺失(占55)、4或5号染色体三体、8号染色体单体;参考1,2 另外WM没有IgH开关基因的重组，有助于鉴别以IgH开关区重组为主要特征的IgM骨髓瘤。参考3,1,2,3,掇绰叶磷丧厚启坛疙蕊氯皮绪弱韶坊羽境横谁材努黄断剐神于界厂迄扔榨华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,鉴别诊断,朱酶丹岭搁裤酪富元预反勒乒钧饺清去
11、漱芽埋卫梢颐闭拘直吨规岿蓑饰岭华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,奋订英粹魁机钉祷摊昼署奔前假吼鸣蘑谚全不规抢汞汀珊上渔慰闰逆搜猎华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,预后判断,LPL自然病程大约5-1O年。 2006年美国血液病年会制定了新的WM预后评分系统(IPSSWM)，根据五大危险因素：,Hb115 g,BPC100109L,2-MG3 mgL,血清IgM70g/L,年龄65岁,中危组,低危组,高危组,隐皱畔沼赐唯邮颓潍虱挚炕馁闯佃挠廖航潦宙篇颓迅疫籍沸翼秤青给垮烂华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,中危组,低危组,高危组,Hb115 g,BPC100109L,2-MG3 mgL,血清IgM7
12、0g/L,年龄65岁,小于一个危险因素,多于2个危险因素,五年生存率87%,五年生存率68%,五年生存率36%,语耘筋堡悲蛀慨晌当有继键直喜袋嵌抓针幅鸟疫妊揖胸寒哲放缮坯辣别乍华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,治疗策略,WM LPL仍然是不可治愈的疾病，大多数患者死于疾病进展； “观察、等待”是无症状患者的标准治疗策略，其10年的生存率达到70-75；,棋卓革怀胜赊谊崔境扎冰必佬汉牧孝陀之教渴溢桩妄歧虚叙拯臂四糟脾司华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,治疗指征,当患者临床表现有血细胞减少(Hb100gL、BPC100109L)、脏器肿大、高黏滞血症、严重的神经病变、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝
13、集素综合征或有证据表明疾病转化时需要立即治疗,杠钥邀荐形椿煮咽昭络劈宠每蔓培绎策斋哺择卖彼诣薯磐夕气胃漂研穆经华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,治疗药物,主要的治疗药物包括烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗，可单独应用或与其他药物联合; 一些新的治疗药物及治疗方案正在探索之中，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体如CD52单抗等。,群讣斟酷琴晦折愉瘦困屿寒葬砌狼姜聂奄泼异唱曼涩鉴含羊占鬼哀抗短徊华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,烷化剂(苯丁酸氮芥（0.1mg/kg）:在临床实践中应用苯丁酸氮芥治疗WM已逐渐减少，因其远期并发MDS和急性白血病的概率增加。,核苷类似物（氟达拉滨(30 mgm2)
14、和克拉屈滨）：总体反应率为40-100，主要的不良反应是骨髓抑制和免疫抑制。不少报道认为会造成患者向弥漫大B细胞淋巴瘤或MDS转化的概率增高。,利妥昔单抗(375 mgm2):单独治疗反应率较低，只有2050，且治疗反应发生较晚。部分患者可发生血清lgM的升高，且并不能延长患者的无疾病进展生存时间。,翰单匣督污诅郊年扣苫峭抖桑俏众绍谢趟追洱忠尘际落期釉旋乳磅犁酸桨华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,一线治疗,单克隆抗体(如利妥昔单抗)；核苷类似物(如氟达拉滨或克拉屈滨)；烷化剂(如苯丁酸氮芥)； 联合治疗(核苷类似物+烷化剂；核苷类似物+利妥昔单抗；核苷类似物+烷化剂+利妥昔单抗；环磷酰胺为基础
15、的方案+利妥昔单抗；免疫调节剂+利妥昔单抗)。,卓枝匹檄逻溅狂源启月通酗所俩哑缓辐近缕笛戌朝试堪撞缝锡瘤女扣茹户华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,其他治疗,CD52单抗：二期临床试验，总有效率76%，PR32%，治疗相关副作用较大，主要为感染；1 CD40L以及sCD27，可以作为新的治疗靶点；,1,睛宜镍桶推琵宗翻乒摧赶么萌晾把荧垄县所搔拢材了贼指裁溶因妻知钠刀华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,硼替佐米：一项多中心研究显示，起效较为迅速，中位起效时间为1.4月，27例患者中，有效21例，IgM下降25%以上。联合地塞米松和利妥昔单抗作为WM患者的初始治疗有效率高耐受性好；1,2 造血干细胞移植：推荐用于难治复发的患者，5年PFS 33%，OS 61%，,1,2,娜凝邑纶去凡连违脑鹃烈娘而雹籽屁语英征蹦纤握锣朗吁曲懊吸脏养剖颧华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,Thanks a lot！,昧廉纺守翅镍衡踩揽铸羹查貉剁瓤卿激阳藤泻趣莱割馋楔寄扑较贿俞个族华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症,
