1、治疗性乙型肝炎疫苗实验和临床应用进展4 期赵华:复方黄芩涂膜剂治疗化疗药物所致静脉炎的疗效观察 265而具有清凉,止痒及轻微的局麻作用.加入 0.3%月桂氮卓酮作为非极性透皮吸收剂,以促进药物渗透皮肤,增大药物的吸收量,使局部血液循环得到改善,提高药物疗效.聚乙烯醇一 124 具有良好的的成膜,脱膜性能和柔韧性,作为涂膜材料,涂布成膜后使药物均匀分布病缓慢释放,药效持久,对患处还有保护作用.本制剂原料易得,价格便宜,成本低,制备简单.制成的涂膜剂性质稳定,不易变质,使用方便,涂于皮肤上迅速成膜,不污染衣物,安全无毒副作用,患者易接受.本研究显示,治疗组疗效及起效时间均优于对照组.由此可见,复方
2、黄芩涂膜剂治疗化疗药物所致的静脉炎,临床效果优于应用 50%硫酸镁溶液湿敷的治疗方法,值得临床推广使用.参考文献1柳莫,代玉宁 ,曹相玫,等.阿霉素血管外渗防护的实验研究J.中国实用护理杂志,2006,22(5A):3-5.2汤钊猷.现代肿瘤学 M.上海:上海医科大学出版社,1993:419428.3刘英玲,石会玲 .化疗不良反应的护理研究进展J.中华护理杂志,2004,39(11):857858.4李学奎.现代中医药应用与研究大系M.第 2 卷.中药.上海:上海中医药大学出版社,1995:187.5宋金春,杨芰 ,向仁芝,等.复方虎杖酊的研究与临床应用J.医药导报,2002,21(10):6
3、70.(编辑胡怀富)治疗性乙型肝炎疫苗实验和临床应用进展徐向田(山东医学高等专科学校,山东临沂 276002)中图分类号:R186 文献标识码:A 文章编号:16740947(2008)04026503关键词:乙型肝炎病毒;治疗性疫苗;基础研究;应用进展乙型肝炎病毒(卜玎) 感染呈全球性分布,估计全世界有 20 亿人受到感染,HBV 携带者约为 3.5亿.我国人群中 H13sAg 阳性率达 9.75%,约 1.3 亿人,其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约 2000 万人,10% 30%可发展为肝硬化,肝硬化中 1%5% 可发展为肝细胞性肝癌.j.因此,防治 HBV 感染及预防该类人群发展成肝硬化
4、,肝癌,已成为重要的公共卫生和医学研究课题.CHB 的病程进展取决于HBV 的复制及机体对感染的免疫应答能力.感染HBV 后机体的免疫应答分为耐受期(约 1030年),清除期 (约为病程的 20-30 年间),病毒残留期三期.在耐受期 r-IAg 每年转阴率仅为 2%3%,而在清除期 HBAg 转阴率增加至 10%20%.估计每年有 2%的 CHB 发生肝硬化,约有15%-25%的慢性 HBV 感染者最终死于肝硬化或肝癌 J.为了干预 HBV 感染,许多专家学者对多作者简介:徐向田(1954 一),男,山东省莒南县人,1978 年毕业于沂水医专,副教授,现从事传染病学教学与研究工作,已发表论文
5、 52 篇.收稿日期:20080621种抗病毒和免疫调节剂进行了较系统的研究,已公认的 a 干扰素和核甘类似物对部分感染者有效.但两药各有利弊,适应证有一定局限性.人们便把目光投向了治疗性疫苗,以期对 HBV 感染者的免疫系统进行调节.这类药物有 DNA 疫苗,前 S1/S2 疫苗,Cy1899T 细胞疫苗等.治疗性疫苗是近年研究的热点,有的治疗性乙肝疫苗已在临床应用.1 重组蛋白疫苗(S 及前 S 抗原疫苗)以 DNA 为基础的免疫以及 HI 限制的细胞溶解的 T 细胞 H1Ag 及亚单位疫苗被期望可同时诱导体液和细胞反应.1994 年由法国巴斯德研究所首次进入临床研究的含有 preS2 抗
6、原的治疗性疫苗,已完成期临床研究.结果发现不能降低血清HBVDNA.在转基因鼠中,治疗性疫苗可以克服对玎的免疫耐受,但在人体中的疗效尚待证实 .临床初步观察 170 例患者,他们随机地接受 GenHevac(前 s2/s 抗原疫苗)Recombivax.(S 抗原疫苗)或者没有治疗 J.DNA 清除率在接受 S2/S 抗原疫苗的患者中明显高于抗原免疫者及对照组.另有 13名 CHB 患者在接受新的肝炎疫苗(HBV/MF5-g)治疗的其中 11 名出现了抗一 HBs 反应 J.2DNA 免疫DNA 免疫(DNAimmunization) 也称基因免疫266 山东医学高等专科学校 2o08 年 3
7、0 卷(geneimmunization),遗传免疫(geneticimmuniz ition)等,它是近几年来快速发展的一种新型免疫方法,即将含编码外源蛋白基因的质粒 DNA 直接导人动物组织,外源基因于体细胞中表达后,表达产物被递呈,与主要组织相容性复合物(MHC)结合,刺激机体产生相应的抗体和细胞毒性 T 淋巴细胞(CTLs),分别介导体液免疫和细胞免疫应答.这种外源基因是抗原的来源,具有疫苗的功能.故称为核酸疫苗(nudeicacidVaccine) 或 DNA 疫苗(DNAVaccine).质粒 DNA 免疫可刺激 B 细胞和 T 细胞反应,在老鼠的研究中发现,以包含 HBV 表面基
8、因的质粒免疫可以诱发抗一 HBs 反应.DNA 免疫在有HBV 表面基因表达的转基因小鼠中可以降低 HBsAg 的产生 5J.法国学者用(CMVS2.S)DNAlmg,分别于 0,2,4,10 月注射,有 3 人 HBVDNA 有所下降,仅证明 DNA 免疫是安全的.He 等采用单次口腔免疫法包裹编码 HBsAgDNA 的微球发现,可诱导全身免疫,也可诱导粘膜免疫,而粘膜免疫的效果和依从性均优于肌肉注射.DNA 疫苗不仅有预防 HBV 感染的作用,而且具有治疗慢性 HBV 感染的潜力.乙肝 DNA 疫苗不仅能引起宿主的体液免疫,还能产生细胞免疫.这是由于它模拟了病毒的自然感染过程.DNA 疫苗
9、接种剂一般为 50500ngDNA,接种次数为 3 次,间隔时间 2-3 周.采用肌内或皮内注射.1999 年研究人员采用基因枪途径将 HBsAg核酸疫苗的 DNA 导人到人体的皮肤.7 名健康志愿者于 0 和 56d 分别免疫 2 次,均无不良反应.6名中有 1 名产生了持续高滴度的抗一船 s 应答.研究表明,这种核酸疫苗可诱导很强的免疫反应.B.Bachy 报道电脉冲能增强 DNA 疫苗的免疫原性.将 10 质粒 DNA 用电能转移接种后,发现可诱导较强的细胞和体液免疫应答_63T 细胞疫苗Cm 患者对 HBV 抗原有细胞毒 T 淋巴细胞(CytotoxicTLymphocyte,CTL
10、或 TO)反应的缺陷,使邶 V 难以清除.一项期临床研究显示,CTL反应可以在接种 HBcAgCTL(包含 HLA 限制)疫苗后的 CHB 患者中被激活 .但这种抗病毒作用较弱【9. 将致病性 T 细胞活化并灭活作为疫苗 ,可诱导机体产生对 T 细胞的免疫应答,从而消除或减轻这些细胞的致病作用,表现为对自身免疫性疾病和对同种移植物排斥的防治作用.这一过程与传统预防感染性疾病的疫苗相似,故称为 T 细胞疫苗(TcellVaccination,TCV)E.4 乙肝抗原.抗体复合物疫苗由酵母基因工程表达的 HBsAg 加入高效价抗乙肝免疫球蛋白,按一定比例组建成“乙克“. 经过用 30,60,90
11、注射,认为是安全的.还可证明有诱生 r 干扰素,还可产生特异的淋巴细胞增殖反应_1.刘顺爱等报道乙克诱导产生抗 HBsAg 抗体作用,80%(415)的志愿者重组 I-IB=Ag 特异性淋转刺激指数大于 2.0,第一次注射乙克后 71d 时所有志愿者(8/8)干扰素 r 和 7 名志愿者(7/8)IL-2 高于注射前(P0.01 或 P0.05).结果发现,治疗性乙肝疫苗在健康受试者中能有效诱导出特异性体液免疫和细胞免疫.笔者应用抗原抗体复合物疫苗(AAC)治疗慢性 I-IBV 携带者 33 例,治疗组皮下注射 AAC 治疗性乙肝疫苗每 2 周 1 次,加服参灵扶正胶囊.对照组只给予参灵扶正胶
12、囊口服.检测两组治疗前及治疗后 3 个月船 sAg,抗一 HBs,BeAg,抗一e,kl3VDNA 定量及丙氨酸转移酶(ALT).结果患者应用 AAC3 个月时,血清中 HB=Ag,HBeAg及 HBVDNA 的转阴率分别为 3.03%,12.12%,15.15%.与对照组(32 例)相比 P0.05.提示AAC 能提高 I-meAg 和 HBVDNA 的转阴率,但对HB=Ag 的转阴作用微弱 .5 树突状细胞疫苗(DendriticcellVaccine,DC)DC 是起源于骨髓的专职抗原递呈细胞,具有启动 T 细胞介导的免疫应答功能,因其表面具有众多树冠状突起而得名.I3(2 是美国学者
13、Seinman 与cohn 于 1973 年发现的.通过下列几种方式可增强DC 的抗原提呈功能:(1)细胞因子(IL_2,IFNr,IFNa 等) 体内外的作用 ;(2)HBsAg 疫苗体内刺激;(3)优化的增强 DC 摄取功能的 DNA 疫苗;(4)DC体外诱导和抗原冲击或基因修饰后回输(I3(2 疫苗).Onji 等用含有佐剂的 I-Ag 疫苗治疗 Tg 鼠,每月注射 1 次,连续注射 12 个月,对照组只用佐剂.结果 56 月后血清 I-Ag 和 HBeAg 滴度开始下降,12 个月后,60%80% 实验鼠转阴,HBVDNA也减少.表明该疫苗有效打破免疫耐受.后通过两次腹膜内注射与 HB
14、sAg 共培养 24h 的脾脏 DC 疫苗,结果所有 Tg 鼠血清 I-Ag 均转阴,并出现抗一HBs,而其他(单纯 DC 疫苗,HB=Ag 疫苗,佐剂对照等)均未出现该结果.Li 等把 19 位慢性乙肝病人的 PBDC 体外用 HB=Ag 冲击后皮下注射自体回输,结果有 10 人血清 HB=Ag 清除,5 人有 I-IbeAg,抗一HBe 血清转换,HBVDNA 拷贝下降.有研究从CHB 外周血中分离 DC,体外扩增同时用匙孔血蓝蛋白和 HBsAg 等进行刺激,79d 后回输,试治慢4 期徐向田:治疗性乙型肝炎疫苗实验和临床应用进展 267性乙型肝炎,结果表明此法可促使 HbeAg,HBVD
15、.NA 转阴,肝功能趋于稳定.6 多肽疫苗或佐剂性疫苗CTL 表位通常由 1020 个左右的氨基酸组成,其免疫原眭较弱,常和佐剂(脂质分子)等联合后制成疫苗用于治疗.Chisari 等使用一种由两分子棕桐酸,破伤风毒素 830843 位氨基酸和核心抗原1827 位氨基酸组成的疫苗,在小鼠试验中可诱生特异 CTL,健康志愿者注射该疫苗 500ttg 可诱生对HbcAg 特异的 CTL 反应. 此类疫苗的研究在于应用高效的 Th 表位和佐剂来提高疫苗的免疫原性.日本的 Akber 的和法国的 P01 实验室对乙肝疫苗进行大量实验和临床研究,都肯定乙肝疫苗对 CHB 的治疗作用.土耳其的 Hakan
16、 等也报道乙肝疫苗联合干扰素治疗 CHB 提高了临床疗效 .Wang 等用微卡(母牛分枝杆菌菌苗) 与重组乙肝疫苗联用有“治疗性疫苗“ 作用,文彬等用微卡与干扰素联用取得了较好疗效.笔者试用微卡与乙肝疫苗联合应用治疗 CHB,选择 HbsAg,HbeAg,HBVDNA 阳性半年以上的患者 65 例,分为治疗组和对照组.治疗组给抗 HBV 中药制剂一安体维康胶囊口服,每次 3 粒,一日 3 次,饭后服用;微卡 22.5g,深部肌肉注射,基因乙肝疫苗 40g,皮下注射,每半月 1 次.对照组口服香茹多糖片 4 片,每日 3 次,饭后口服.上述药物均连用 6 个月.治疗组总有效率 92.5%,Hea
17、g 阴转 l8 例(45%),HBVDNA 阴转 25 例(62%).对照组总有效率为 32%,HBeag 阴转 2 例(8%),HBVDNA 阴转 7 例 (28%).结果表明免疫佐剂微卡联合乙肝疫苗治疗 CHB 疗效明显.也有人用巨噬细胞集落因子与乙肝疫苗联合应用治疗慢性乙型肝炎获得较好的疗效.参考文献1CHENcJ,WANGLY,YOMWEpidemiologyofhepatitisBvirUSinfectionintheAsia.PacificregionJ.Hepalol,2005,15(supp1):3-6.21CFIUCM.Natnralhistorvofchroniche-pa
18、titisBvirusinfectioninadultswithemphasisontheoccurrenceofcirrhosisandhepatocelMarcarcinornaJ.Hepatol,2000,15(supp1):E2530.3COUIILINL,POLS,MANCINIM,eta1.SpecificVaccinetherapyinchronichepatitisB,inductionofTcellproliferativeresponsesspecificforenvelopeantigensJ.Dis,1999,180(1):1526.4POLS,COUILLINI,MI
19、CHELML,eta1.ImmunotherapyofchronichepatitisBbyantiHBVvaccine【J.P,elg,1997,61:228232.5BARTHH,KLEINR,BERYPA,eta1.InductionofThelpercelltypelresponseandeliminationFmeagduringtreatmentwithI112inapatiantwiththerapyrefractorychronichepatitisBJ.Hepatogastroentemlogy,2001,48:553555.6冯志华,王令楚 .新概念疫苗M.北京:人民卫生出
20、版社,2004:1489.7陈智.慢性乙型肝炎生物治疗若干研究进展C.中华医学会第 12 次全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编,2005,5:1824.8孙树汉.核酸疫苗 M.上海 :第二军医大学出版社,1999:55 76.9AVANZINIMA,BEELONIC,SONCITIR,eta1.Incrmentofrecombinantn3AgspecificTcellprecursorsafterrevaccinationofslowresponderchilderJ.Vaccine,2001,19:2819282410余传霖.T 细胞疫苗的研究进展 J.国外医学?微生物学分册,1999,
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