1、出血性疾病的诊断思路,高 举,四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科,Diagnostic Approaches to Bleeding Disorders in Children,典型病例 出血性疾病的定义 正常止血的生理学 出血性疾病的分类及其特点 出血性疾病的诊断步骤 儿童常见出血性疾病简介,主要内容,10月男婴，因“右侧股静脉穿刺后右大腿根部巨大血肿伴进行性面色苍白2天”，急诊转入我院。 现病史：入院前10天，无明显诱因出现双下肢膝关节皮肤大片状淤斑，当地诊断为“过敏性紫癜”。不伴腹疼、关节红肿和运动障碍，也无发热和黑便/血便。入院前2天，当地医院行右侧股静脉穿刺后出现右大腿根部巨大血肿（
2、67cm），进行性长大，表面皮肤青紫，触痛明显。同时进行性面色苍白，反应差，急诊转入我院。,典型病例,个人史和既往史：患儿G1P1，足月顺产，出生体重4kg，人工喂养，按时添加辅食。无肝病和长期腹泻。家族史无特殊。 查体： T：37.6C；P：150；R：35；BP：87/68mmHg 营养发育中等，神清，但反应较差。重度贫血貌，全身皮肤未见出血点，但双下肢膝关节周围皮肤大片状淤斑。浅表LN、肝脾未及。右大腿根部有一直径约10cm的巨大皮下血肿。,查体：入院1小时后，患儿突然出现四肢抽动，双眼凝视，持续约30秒。立即予安定3mgIV推注后停止。查体，P171次/分，R63次/分，双侧瞳孔圆形等
3、大，直径2.5mm，对光反射存在。前囟张力稍高，考虑颅内出血可能，予地米5mg，VitK10mg静脉推注，凝血因子 300U静脉滴注。立即合血并急查凝血图和凝血因子活性。然后予A型RBC悬液200ml静脉滴注，患儿情况明显改善。,实验室检查： 入院时血常规：WBC20.3109/L；N75%；L22%；RBC1.48 1012/L；Hb：35g/L；Platelet：158 109/L。TB14.6mol/L；DB：3.6 mol/L；TP：57g/L；Albumin：40g/L；ALT：48IU/L；AST：35IU/L；GGT：8IU/L；LDH：475IU/L入院 CT 30秒，血块收缩
4、良好；PT 21.5秒(正常对照14.8秒); APTT 80.6秒(正常对照32.8秒)；C:7%(期望值：40%150%); C:127% (期望值：40%150%)；Fibrinogen：306mg/dl(正常162400mg/dl) 。C 相当于正常人的63%;C 相当于正常人的44%; C相当于正常人的65%,归纳总结病史特点 分析对本患儿的诊断和鉴别诊断思路 处理原则如何,出血是一种常见的临床现象， 见于临床各科，尤其是外科和血液科，但不是一种独立的疾病 创伤后出血 严重肝病 新生儿自然出血症 抗凝、溶栓治疗后出血 各种出血性疾病,什么是出血性疾病？,出血点(petechiae)：
5、皮肤、粘膜或浆膜表面细小的出血性皮疹，直径1-2mm 紫癜(purpura): 皮肤等部位出血性皮疹，直径3-5 mm 瘀斑(ecchymosis)：皮下小血肿或瘀血(bruises)，直径 10-20mm 血肿(hematoma)：a collection of blood outside the blood vessels, generally the result of hemorrhage, or more specifically, internal bleeding. It is commonly called a bruise.,出血性皮疹的种类和示例,出血性疾病(hemorrh
6、agic disorders)：是指由于先天性或后天获得性止血机制(hemostasis)异常或缺陷所致以自发性出血或轻微外伤后过度出血或出血不止为特征的一组疾病的总称 出血是出血性疾病重要和主要的临床表现, 但出血不一定全部由出血性疾病所致. 出血出血性疾病,出血性疾病的定义,正常止血过程,止血(hemostasis): 维持机体生存的重要防御机制。否则将“流血至死”(bleeding to death) 必须存在“对抗性”机制，一方面将止血过程局限在血管损伤部位，同时防止过度止血导致血栓形成(thrombosis) 正常止血过程取决于 血管壁的完整性 血小板的数量和功能 正常的凝血机制 正
7、常的抗止血（纤溶）机制,正常止血机制,初级止血(primary hemostasis) 血管收缩(vasoconstriction) 血小板栓子的形成(platelet plug formation) 次级止血(secondary hemostasis) 凝血(coagulation),早期止血/初级止血 (primary hemostasis),指血管收缩和血小板粘附、释放和聚集，形成血小板栓子的过程(platelet plug formation: white plug)。 为对抗出血的第一道防线。 为“后继”的凝血过程提供磷脂表面。 “止血性疾病”(hemostatic disease)
8、。,次级止血 (Secondary Hemostasis)：凝血,通过凝血机制形成牢固的纤维蛋白栓子的过程 ( fibrin clot: red plug) 生物放大系统（biological amplification system） 瀑布模型: cascade or waterfall theory or hypothesis “凝血性疾病”(coagulation disorders),凝血过程,内源性凝血途径,外源性凝血途径,因子,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,因子a,因子IXa,因子VIIa,TF,TFPI,X,血栓抑制/纤溶系统(clot inhibition/fibri
9、nolysis),Fibrinolytic system Platelet activation/aggregation inhibitors AT-III, Protein S and C, TFPI Thrombomodulin,血管因素所致（vascular disorders）出血性疾病 先天性或遗传性血管壁或血管周围结缔组织异常 遗传性出血性毛细血管扩张症 家族性单纯性紫癜 巨大海绵状血管瘤 先天性血管周围支撑性组织异常： 马凡综合征,出血性疾病的病理生理学分类,获得性血管壁结构或功能异常（血管性紫癜）：血管的完整性受到各种外在因素的损害： 过敏性紫癜(anaphylactoid p
10、urpuara, HSP)：免疫性药物性紫癜：抗生素、奎宁、磺胺等感染性紫癜：流脑、金葡、病毒感染等机械性紫癜化学性紫癜代谢性紫癜：坏血病、糖尿病等不明原因性紫癜：单纯性紫癜,血小板因素所致 血小板数量异常 血小板数量减少：血小板减少症（thrombocytopenia) 血小板生成不足或减少：先天性或获得性 血小板消耗或破坏增多 免疫性：特发性血小板减少性紫癜（） 非免疫性：，脾亢等 数量增多：原发性或继发性,血小板质量功能异常 先天性或遗传性血小板功能异常粘附功能异常：巨大血小板综合征释放功能异常：储存池病聚集功能异常：血小板无力症 获得性血小板功能缺陷,凝血机制异常所致 先天性凝血因子缺
11、乏或质量异常-血友病 获得性凝血因子缺乏或质量异常 严重肝脏疾病 VitK依赖性凝血因子缺乏 DIC,纤维蛋白溶解亢进引起的出血性疾病 病理性循环抗凝物质所致的出血性疾病 复合性因素所致的出血性疾病,病史和体检：诊断和鉴别诊断的重要线索 发病年龄：遗传性出血性疾病往往自幼起病 反复发作：遗传性/先天性出血性疾病 出血性皮疹的特点 血小板因素：皮肤出血点（petechiae） 血管因素：皮肤紫癜（purpura） 凝血因子：肌肉血肿和关节血肿,出血性疾病的临床和实验室诊断,出血部位 血小板和凝血因子所致出血性疾病一般呈全身性分布； 而血管性则可局限性分布或全身性分布 血小板因素：皮肤和粘膜 血管
12、因素：多见于皮肤和内脏 凝血因子：肌肉和关节 诱因 血管性和血小板因素：可无诱因，自发性“速发性出血” (immediate bleeding)凝血因子：往往在轻微外伤后出血，出血呈“延迟性出血”(delayed bleeding) 家族史：阳性有帮助于诊断，但阴性不能排除诊断,实验室检查 往往是确诊的关键，应采用Stepwise Approach,初筛实验(Screening Tests) CBC和血涂片 血小板计数 无贫血：典型小细胞低色素贫血（IDA）提示出血时间长，出血程度重 细胞形态,APPT测定及其意义,对凝血因子VIII、IX、XI、XII、激肽释放酶原和高分子量激肽酶原降低敏感
13、 反映内源性凝血途径功能 敏感性取决于磷脂激活物 是监测静脉肝素使用的重要指标,PT测定及其意义,对凝血因子I、II、V、VII和X降低敏感 反映外源性凝血途径功能 敏感性取决于组织因子 是监测抗凝药物的重要指标,TT测定及其意义,将凝血酶加入抗凝血测定凝血时间，测定纤维蛋白原转化至纤维蛋白的时间 TT延长表明因子数量、功能异常，或存在循环抗凝物质，如antithrombin-III,APTT延长, PT 和其它凝血初筛试验正常,表明内源性凝血途径异常无临床出血表现 Prekallikrein, HMW kininogen, 或因子 缺乏显著临床出血倾向 因子 、 、 和 vWF缺乏,PT延长
14、，APPT和TT正常,表明因子缺乏：罕见、遗传性 凝血因子为一种VitK依赖性凝血因子，体内半衰期仅3-5小时。因此 VitK缺乏早期也可出现上述情况,PT和APTT同时延长,最后共同途径异常（final common pathway） 因子、缺乏 先天性：常染色体隐性遗传性疾病，十分罕见 获得性：自身抗体， SLE等 凝血机制多重异常 VitK 缺乏DIC输注冰冻血浆严重肝脏疾病 循环抗凝物质 鼠药中毒,TT延长，APTT和 PT延长或正常,表明纤维蛋白原转化为纤维蛋白异常，或其多聚过程异常 凝血酶被肝素等抗凝物质中和 纤维蛋白“数量异常” 先天性无纤维蛋白血症或低纤维蛋白血症 获得性低纤维
15、蛋白血症：DIC, 严重肝脏疾病 纤维蛋白“质量异常” 先天性异常纤维蛋白血症 获得性异常纤维蛋白血症：严重肝脏疾病 存在循环抗多聚化物质等： FDP,根据凝血初筛试验结果将凝血功能障碍分为,特殊实验室检查(specific tests) 凝血因子活性测定 血小板功能试验 血小板聚集试验（platelet aggregation) 血小板粘附试验( platelet adhesion)血小板释放试验 (Platelet release) 血小板糖蛋白检测分析 vWF测定 凝血块溶解性检测（clot solubility test），即纤维蛋白稳定试验。异常表明存在：遗传性 XIII因子缺乏；存
16、在特异性抗因子 XIII抗体；纤维蛋白（原）交联部位的结构异常；针对纤维蛋白（原）交联部位的特异性抗体,出血性疾病的诊断步骤,自发性出血 出血时间过长 出血量：出血程度与外伤程度不成正比 既往史发病年龄既往类似反复发生情况 阳性家族史,第一步：是否为出血性疾病？,第二步：出血性疾病的性质、类型如何？,出血的临床表现很有助于出血性疾病的分类 血管因素 血小板因素 凝血因子因素 皮肤粘膜的出血（牙龈出血，鼻衄，月经增多、出血点等）多提示血小板数量或功能性疾病 深部肌肉、关节出血多提示凝血机制异常,第三步：先天性或获得性出血性疾病？,发病年龄 持续时间 全身情况和并存疾病,第四步：病因何在（明确病因
17、）？ 第五步：是否存在活动性出血，如何处理？,儿童常见出血性疾病简介,血友病：广义上，任何凝血因子的遗传性缺乏,血友病患病情况,总患病率：2.73/10万 血友病甲：2.23/10万 血友病乙：0.34/10万 国际上认为血友病患病率大致为10-20/10万 美国约17000名患者，世界范围400000名患者 血友病甲：VIII因子缺乏(80-85%) 血友病乙：IX因子缺乏(15-20%),血友病A和B的遗传方式和临床表型完全相同，不能鉴别,关节血肿（Hemarthrosis）：最为常见 软组织和肌肉血肿（Soft tissue hematomas），导致肌肉萎缩和肌腱挛缩其他部位出血，如泌
18、尿道出血和颅内出血等 外伤或手术后出血不止,血友病的临床表现,30%病例无阳性家族史(new mutations)15%重型病例产生因子VIII抑制物，降低因子 VIII活性,血液病的治疗历史,British Royal Family: notorious for hemophilia,不同程度出血所需FVIII剂量,其他治疗措施,一般止血措施 尽量避免关节穿刺放血，必要时可加压包扎 急性关节出血时，应将关节置于“功能位” 尽量避免肌肉注射 尽量避免可影响机体止凝功能的药物,过敏性紫癜,过敏性紫癜(anaphylactoid purpura；allergic purpura ) 1806年由H
19、eberden首先报道；1837年首先描述本病与关节痛和紫癜的关系；Henoch于1874年和1899年报道了本病GI和肾脏的表现。因此又称为Henoch-Schonlein Purpura (HSP) 为免疫复合物介导的全身性小血管脉管炎综合症，以IgA和C3免疫复合物沉积于血管壁为病理特征 儿童病例占90%，发病率约20/10万，高峰发病年龄4-7岁，男女之比1.5:1。春季多见,Jonhann Lukas Schonlein,Edouard Henoch,多为自限性，但可发生严重GI病变，导致GI出血、肠套叠等 20%病例出血长期肾脏受累，其中7%需要血液透析 肾脏受累者发生慢性肾脏疾病
20、(CKD)危险性增加35-44% 病因不清，可能与下述原因有关 URI: 50%儿童病例与前驱性链球菌URI有关 Malignancy: 尤其是成了病例 Viral感染：hepatitis, parvo B19 Vaccines: hept B vaccine 药物：quinolones, clarithromycin,Precipitating Antigens,诊断,典型的临床表现临床诊断（尤其是典型的紫癜） HSP的四联征（ Tetrad of symptoms ） 紫癜(purpura)：见于97%病例，特点为“双下肢和臀部多见、突出皮面、对称分布、压之不褪色”。成批出现。受压部位加重
21、。出血性和或水泡型紫癜见于35%的病例。 关节炎或关节肿痛(arthritis/arthralgia）：见于61%病例。为游走性单关节炎，膝关节和踝关节最常见 腹痛（abdominal pain）：见于30%病例 肾脏受累（renal disease）：见于10-50%病例，表现为肉眼或镜下血尿、蛋白尿以及肾功异常等。1-5%进展为ESRD,皮肤或肾脏活检可确诊 皮肤活检免疫荧光可见IgA沉积于小血管，尤其是毛细血管后小静脉 肾脏活检：节段性肾小球肾炎，系膜IgA和C3沉积。如新月体累及50% 很易发展为ESRD 排除血小板减少性紫癜和凝血异常性疾病 无特异性实验室检查：血小板计数正常；血清补
22、体正常；血清IgA增高见于50%病例,治疗,对症支持治疗 NSAIDS：但增加GI出血风险，临床很少应用 激素： 泼尼松 1 mg/kg，有助于缓解关节痛和腹痛，但对皮肤和肾脏病变无明确效果，也不能缩短病程和预防复发 严重肾脏病变：试用CTX、IVIG、CSA和血浆置换,特发性或免疫性血小板减少性紫癜(ITP）,为儿童最常见的血小板因素所致的出血性疾病 儿童多为急性病例，发病率无明显性别差异 往往具有前驱性病毒或细胞感染 发病机制尚未完全阐明，多认为系抗体血小板自身抗体所致的一种自身免疫性疾病 抗原拟似(antigenic mimicry)或抗体交叉反应(cross-reactivity) H
23、P感染 细菌LPS,发病机制：未完全阐明,ITP患者血浆输注后导致一过性血小板减少，提示系血小板自身抗体介导 抗血小板Ig G特异性针对血小板膜表面糖蛋白IIb/IIIa，尤其是GP Ib/IX, GP-V和GP IV 抗体包被的血小板能被脾脏等MMS清除,临床诊断 典型的临床表现 排除其他继发性血小板减少性紫癜 血小板自身抗体检测,NOT recommended by ASH Practice Guidelines Poor positive/negative predictive values, poor sensitivity .and doesnt change the management!,过敏性紫癜、ITP和血友病的比较,谢谢大家,
