1、指南共识变迁指导下 乳腺癌辅助化疗的策略,吉林大学第二医院 乳腺外科 徐景伟,这个患者是否需要化疗？,患者58岁，已绝经 T=2，N=0，M=0，G：中低度恶性 Her2 IHC一个“+” ER 65%，PR 16%，Ki67 10%,这个患者是否需要化疗？,曾经？ 现在需要化疗,2011与2013 St Gallen共识乳腺癌分子分型治疗,2013St Gallen 强调了即使Lumina A人群中，高危患者依旧需要化疗 LuminalA是否化疗存在地域差异,5,2013StGallen： 将Lumina A中（ER阳性PR阴性）归入Lumina B 淋巴结阳性依旧是化疗最重要的因素之一,(
2、HER2阴性),6,并且，基于分子亚型，2013版加强 强调了Lumina B中细胞毒化疗的重要性,(HER2阴性),化疗人群选择 如何才能以“不变”而“应万变”,明确“化疗”的目的 区别辅助与新辅助严格筛选无需化疗人群 以标准的21或70基因检测为准（中国没有常规开展） 多因素核对清晰化疗方案选择原则,辅助化疗 & 新辅助化疗：不同目的？,新辅助化疗,辅助化疗,手术,目的： 缩瘤降期,目的： 清除残留病灶和CTC,服务手术 PCR是评判标准,服务治愈 DFS是评判标准,患者 无病生存,PCR与DFS具有相关性，并非完全等同。 新辅助化疗蒽环联合紫杉的方案是目前的治疗标准！,乳腺癌辅助化疗患者
3、,乳腺癌 新辅助化疗 患者,“新辅助”化疗方案不可以常规用于“辅助”化疗,乳腺癌“辅助”化疗必须拥有最高的循证级别， 对患者的长期无病生存负责！,乳腺癌辅助化疗30年：成就卓著 (EBCTCG, 1983-2013),不化疗,化疗,联合化疗,蒽环为核心化疗,蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案,联合化疗,降 低 死 亡 风 险 %,蒽环联合方案显著降低早期乳腺癌的死亡风险,确定无论年龄、淋巴结状态、HR均从化疗中获益,联合化疗显著降低十年16%死亡风险,确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，,显著降低死亡风险,1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合
4、紫杉无差异。,16%,25%,11%,38%,20%,14%,第一届 NEJM1988,第二届 Lancet1992,第三届 Lancet1998,第四届 Lancet2005,第五届 Lancet2011,单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70% 以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗,指南推荐：蒽环是乳腺癌辅助化疗的基石,Anthracyclines may be recommended for most women, particularly those with HER2-positive disease,8.4.2.2 化疗方案与注意事项 以含蒽环类联合化疗方案（4
5、-6个周期）为主。例如：AC方案上述方案基础上增加紫杉醇，对于部分患者可以提高疗效，可与蒽环类药物联合或序贯。,进一步精读指南的发现,ESMO2012 BC指南推荐乳癌辅助化疗含蒽环方案中100%首剂先用蒽环的联合方案,NCCN 2014乳腺癌指南： 乳癌辅助化疗含蒽环方案中 100%首剂先用蒽环的联合方案,dd AC-P dd AC-P weekly TCdd AC FAC/CAF FEC/CEF CMF AC-D AC-P weekly EC FEC/CEF T FAC T TAC,循 证,指 南,实 践,乳腺癌辅助化疗：循证支持乳腺癌辅助化疗，含蒽环的联合方案中绝大多数是“先上蒽环的联合
6、方案”,30年循证EBCTCG123个研究 先上蒽环统计:,化疗研究共75个方案 , 73个方案先上蒽环的联合方案达97%,这是否有其它的原因？,曾经课本告诉我们,在实体瘤， 细胞周期非特异性药物应先于细胞周期特异性药物应用,美国药典这样说的,法玛新说明书参考美国药典,所有注册研究中，先上蒽环联合方案的比例,90年代至今的所有II-IV辅助与新辅助研究， 涉及蒽环、紫杉化疗方案的研究1063个， 90%以上先上蒽环,90年代至今的所有II-IV辅助化疗研究， 仅涉及蒽环、紫杉方案的研究316（71个为辅助放疗、内分泌治疗等）个，98%以上先上蒽环。,可能原因一：CTC（循环肿瘤细胞）,20,C
7、TC 被证实是辅助化疗后，乳腺癌复发的主因之一； 正是国际上的热议， 为我们的探寻带来启发！,循环肿瘤细胞： 指从实体瘤中脱离出来，并进入外周血液循环的肿瘤细胞，是肿瘤转移的关键，也是肿瘤复发的起源。资料来自：Toloudi等，Case Rep Onco.20112009JCO，Xenidis et al研究发现手术后“循环肿瘤细胞”是患者复发、转移的重要原因之一。,2013 San Antonio: Breast Cancer Symposium,观察的肿瘤类型包括：乳腺癌、结肠癌、前列腺癌,乳腺癌的CTC大量位于G1/S期,细胞周期理论与抗肿瘤药物的选择,细胞周期特异性药物,M,G2,S,
8、G1,蒽环类 周期非特异性 G0，G1M,紫杉类 周期特异性 G2、M,静止期 G0,静止细胞群： 肿瘤复发的根源,增殖肿瘤细胞群,细胞增殖周期,面对各周期CTC，蒽环和紫杉两大化疗药物如何成为最优组合？,细胞周期非特异性药物,不同药物在乳癌辅助化疗中的作用,首剂选择蒽环尽早杀灭G1/S期的主力,再序紫杉残余进入G2/M期，进一步杀灭,蒽环类具有4重抗肿瘤作用：1、强效抑制TOP2a 2、插入碱基对，破坏DNA/RNA合成和转录 3、产生氧自由基，破坏肿瘤细胞膜 4、诱导组蛋白解离,原因二：心脏安全性因素,首剂使用含蒽环的联合方案，心脏安全性更好（Z1041研究） 表柔比星是具有良好心脏安全性
9、的蒽环类药物，安全性超越经典阿霉素,ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉类联合 曲妥珠单抗治疗HER2+ BC的结果,主要入组标准： 肿瘤大小 2cm、 淋巴结阳性、左心室射血分数55% 主要终点：pBCR (乳腺) 次要终点：pBNCR (乳腺+淋巴结)、安全性 两组患者在年龄，肿瘤分期和HR状态 (HR阴性：40%)方面均衡,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,*其中2例患者未接受治疗而提前退出,ACOSGO Z1041： PCR FECP+H 与 P+H FEC+H无差异,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abst
10、ract 502.,结论： 曲妥珠单抗联合蒽环类/紫杉类可获得较高的pCR率 根据不同的曲妥珠单抗给药时机，两组的pBCR/BNCR率无差异,ACOSGO Z1041： FECP+H 心脏安全性好，基本没有3、4级心脏毒性发生,Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.,心脏毒性发生率 表柔比星：0.9-3.3% 多柔比星： 3-26% 环磷酰胺： 7-28% 多西他赛： 2.3-8% 曲妥珠单抗： 2-28%,原因三：临床操作,由于紫杉类，会引起水肿，可能会影响手术和伤口愈合，先上蒽环可能可以有效缩短伤口愈合时间,总 结,无论分子分型变化，“辅助化疗”依旧是降低患者复发的最重要治疗方法。蒽环可以更彻底有效清除手术后残留微小病灶，降低患者复发风险。“循证”与“机制”的探索告诉我们： 乳腺癌的辅助化疗应该“先上蒽环联合方案”CTC细胞周期理论是关于用药顺序的可探讨的可能机制,谢 谢！,
