1、第七章 药物对呼吸系统的毒性作用,一、呼吸系统的结构和功能,三部分（图7-1）：鼻咽部气管-支气管部分呼吸部分（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）,图7-1 呼吸系统结构,肺泡结构 电镜下分为：型细胞（扁平细胞）型细胞（分泌细胞）肺泡巨噬细胞肺泡孔Lamber侧管,呼吸膜（图7-2） 血气屏障； 分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮,图7-2 呼吸膜示意图,二、药物对呼吸系统毒性作用的 基本原理,药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。,（一）吸收 1.气态化学物 气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。如SO2；O3
2、和NO2；CO和H2S 沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深） 吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）,2.气溶胶微粒大小 药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。,微粒大小的描述：中位数、几何平均数和几何标准差（g）g ：多分散气溶胶的一种度量；计算方法：g = 84.1%微粒大小/ 50%微粒大小注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是可以变化的。如NaCl,沉积机制：拦截：如纤维，取决于纤维长度碰撞沉降扩散：微粒直径0.5m微粒大小与沉积部位没有十分明确的关系，大致如图所示(图7-3),鼻咽区（ 5-30m ）惯性冲击,肺泡区 1m 扩散,方向改
3、变,气流速度,很突然,较突然,较轻,+,+,+,0,气管支气管 细支气管 （1-5m ） 沉降,+,图7-3 影响颗粒沉积的参数,影响因素： 呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时）气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）,（二）代谢 转化外源性化学物的酶系，如细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、 NADPH-细胞色素b5还原酶。,（三）清除 清除机制： 1）从呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。 2）从机体清除 咳嗽；擤鼻涕,清除系统 1）鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛清除机制2）肺泡运输系统 肺泡巨噬细胞,（四）蓄积 在肺
4、脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。,三、药物对呼吸系统毒性作用的 分类及其机制,药物对呼吸系统损害的类型：急性：表现为呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水肿慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤等,（一）气道反应 部位：气管和大支气管 应用：支气管激发试验 参与介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、 cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质,（二）肺水肿 部位：呼吸膜 机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加 后果：肺结构和功能的急性损伤；水肿消退后遗留的异常。 评价指标：肺含水量的测定,（三）肺纤维化 病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多部位：肺泡间质；小气
5、道,（四）肺癌 可能机制： 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2）活性氧引起DNA损害 研究手段： 1）肿瘤组织的检测； 2）人支气管细胞培养,呼吸道损伤的机制1）沉积，直接作用沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。,代谢,解毒,活化,2）代谢,活化,解毒,代谢,正常,肺损伤,3）肺氧化性毒性机制 产生有害的活性氧自由基，导致一系列失调且有破坏性的氧化作用。 如O3、博来霉素、百草枯对肺的毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。,肺毒性的介质1）转化生长因子（TGH - ）、肿瘤坏死因子 （ TNF- ）肺纤维化 2）白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介
6、素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）肺上皮细胞的损害,3）前列腺素E2、白三烯 肺细胞内信号传导4）细胞表面粘附因子,（1）博来霉素 肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭损害结果：毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚,代表性肺毒性药物,可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗,（2）环磷酰胺 抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用
7、,（3）吗啡 大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。,附：其它肺毒物 1.百草枯 除草剂； 肺脏蓄积作用强； 被型和型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化； 特征：弥散性间质和肺泡内纤维化,2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物 引起肺损伤的气源性毒物,四、呼吸药给药器具的安全性评价,呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，因此给药制剂应用于临床试验时，除了与其它药物一样评价给药剂量、给药时间等因素外，还要求对该制剂的免疫毒性、生殖毒性、给药器具以及特殊释放物质、赋形剂等进行综合评价。,给药器具的安全性评价 （一）非水性液体制剂 （二）水性制剂 （三）干粉制剂 （四）改变制剂的包装及包装材料 （五）与呼吸药赋形剂改变有关的问题,一、呼吸系统的结构和功能肺泡和呼吸膜 二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积 三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物（博来霉素等）,本章小结,
